帕金森病的药物治疗进展

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帕金森病(PD)是慢性、进行性加重的神经系统变性性疾病,中、老年起病,主要影响患者运动功能。尽管早在1817年James Parkinson就已首次描述了这种“震颤麻痹”,但迄今为止,对该病神经生化和发病机制方面的研究仍未取得重大突破。尽管不同患者的疾病进展差别很大,但在发病10~20年内,均会完全丧失运动功能,即便使用药物治疗也不能改变这种结局。
美国衣阿华大学医学院Rodnitzky教授在北京医院进行了一次有关PD治疗进展的讲座。
目前,在出现临床症状之前或早期,采用多巴胺载体影像学以及功能影像学方法即可诊断PD,这为更早地进行干预,尽可能延缓疾病进展和维持患者运动功能提供了可能。另外,除经典的震颤、强直和运动迟缓外,许多PD患者还表现出与黑质或多巴胺系统不相关的症状,前者包括痴呆、行走中僵住、姿势反射丧失、睡眠障碍、嗅觉减退、视觉障碍、疲劳、抑郁以及焦虑等。
PD发病机制
有关PD患者出现嗅觉损害的机制可能有三种,首先是外界环境中的毒物可能通过嗅觉通路侵入中枢神经系统。其次,由于原发性变性过程导致嗅球神经元脱失和多巴胺减少(曾在嗅球发现Lewy小体)。最后,因为存在运动功能受损,患者无法充分吸气而使得嗅觉分辨受限。
关于PD发病机制可能是α-synuclein、Parkin、UCH-L1等11个基因与外界环境中的杀虫剂和在农村生活等因素的共同作用,导致蛋白沉积、线粒体功能障碍、氧化应激、炎性反应和细胞毒性等作用,最终造成细胞死亡(凋亡)。
可能对PD有效的药物
美国国立卫生研究院列出的有待研究证实的可能对PD具有神经保护作用的物质包括:咖啡(腺苷A2a受体拮抗剂)、辅酶Q10(抗氧化剂)、肉碱(生物能量和抗氧化剂)、雌激素(抗氧化剂?神经营养物质)、GM-1神经节苷酯(抗凋亡、抗细胞毒性和神经营养)、二甲胺四环素(抑制小胶质细胞引起的炎性反应和阻止凋亡瀑布)、尼古丁(抗氧化剂和抑制细胞毒性作用)、GPI-1485(neuroimmunophilin)(神经营养物质)、雷沙吉兰∕司来吉兰(抗凋亡)和罗匹尼罗∕普拉克索(抗氧化∕抗凋亡∕抗谷氨酸)。雷沙吉兰是第二代单胺氧化酶抑制剂,与司来吉兰相比作用强,并且因为不代谢为苯丙胺衍生物,副作用小,还可能具有神经保护作用。
PD早期治疗策略
PD的早期治疗策略有以下三种:
①无功能障碍者服用司来吉兰或雷沙吉兰;
②出现轻度功能障碍时可用金刚烷胺、抗胆碱药和雷沙吉兰;
③运动功能中度或重度受损时则使用左旋多巴或多巴胺受体激动剂。
早期使用左旋多巴的益处包括:该药属于最有效的缓解症状的药物,相对容易滴定药物剂量,发生低血压、水肿和精神症状的几率较低。
而早期应用多巴胺受体激动剂的好处则为:缓解症状的疗效居中,可以延缓出现运动并发症(异动症和剂末现象),推迟左旋多巴的使用和可能延缓疾病进展。
此外,对相对年轻的、没有智能障碍且运动障碍轻微的患者建议采用多巴胺受体激动剂,而对年龄较大、认知功能减退并且运动障碍明显的患者则推荐采用左旋多巴。