科学合理诊治阿司匹林性哮喘

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100多年来，由于阿司匹林和其他非甾体类抗炎药物（NSAID）的解热、镇痛、抗炎、抗凝作用，使其在临床上得到了广泛的应用。特别是近年来为了预防心脑血管病的发生，不少人每天都服用阿司匹林。但临床上常发现少数患者在服药后数分钟至数小时（一般为0.5～2小时）出现过敏样不良反应，表现为急性血管性水肿、荨麻疹、鼻炎、鼻窦炎和支气管哮喘等。这些症状被统称为阿司匹林性哮喘（AIA）。根据美国心肺血液病研究所及WHO的工作报告，全球范围内AIA的发病率占哮喘总数的4%~28%，以中年女性为多，AIA在我国也并不少见。值得关注的是，AIA病因复杂，患者一般病情较重，在诊断、治疗和预防方面具有一些特殊之处。
■AIA病因复杂
目前关于AIA的发病机理已有许多理论，如气道慢性炎症、环氧化物通道、转轨假说等，其实质都是环氧化酶被抑制，最终因白三烯（LT）等炎性介质的代谢异常而导致哮喘的发生。LTC4S基因遗传多态性研究证明，在第一个密码子上游第444位核酸发生了A至C的易位，即携带C444等位基因的人群产生了较多数量的白三烯，更易发生AIA。
AIA呼吸系统临床表现主要有三种类型：哮喘基础型、发作型和鼻炎基础型。哮喘基础型患者在首次AIA发作之前就已有支气管哮喘。患者在不用阿司匹林类药物时，哮喘也常有发作，但每次使用阿司匹林后，哮喘必发作且症状明显加重。哮喘发作型患者原无哮喘病史，哮喘的第一次发作系由应用阿司匹林或其他解热、镇痛药引起。哮喘一旦发作，以后的发作也可由别的原因引起，而尤以应用阿司匹林引起的最为严重，此类型比较少见。鼻炎基础型也较少见，患者先有常年变应性鼻炎、鼻窦炎或鼻息肉，在此基础上又发生了AIA。
AIA首先出现的症状可能是鼻炎，表现为浆液性鼻分泌物增多。症状出现于服用阿司匹林数小时后，第一次发病后常有一段间歇期；当再次口服同一药物出现症状后，则呈常年性发病。除上述症状外，患者常表现为双侧性、持续性鼻塞，并有嗅觉减退或消失，应用减充血剂和抗组胺药常无效，而停用阿司匹林和应用皮质激素可能有效。鼻腔检查可见增殖性鼻炎和鼻窦炎。患者大约在鼻炎发病5～10年后出现鼻息肉和支气管哮喘，鼻息肉为双侧、多发性；哮喘属内因性，发作一般较严重。当鼻息肉形成和(或）支气管哮喘发作后，停用阿司匹林对症状的改善常无明显效果。
虽然典型的临床表现是诊断AIA的重要依据，但一般认为诊断AIA的金标准应根据口服或吸入阿司匹林的激发试验。激发剂量可根据患者的反应严重程度估计，一般用两毫克是安全的。在激发前和激发后4小时做肺功能测量。
■联合用药提高疗效
防止AIA最好的办法是绝对禁用阿司匹林等非甾体抗炎药，包括该类药物的缓、控释制剂。有关AIA的治疗通常可按哮喘进行，轻症者可口服或注射茶碱类药物，并配合β2受体激动剂，重症者需要应用皮质激素控制上、下呼吸道的症状。在所有哮喘诊疗指南中，可的松的吸入疗法（ICS）是一线方案，其可以与其他长效吸入型β2受体激动剂联合使用，主要针对慢性哮喘、单用ICS不能控制的患者。
来自临床的证据已显示白三烯调节因子在AIA治疗中的作用，且具有抗炎和扩张支气管的双重作用。目前具有调节LT作用的药物有两类，白三烯受体拮抗剂和5-LO抑制剂。已上市的药物有通过阻止5-LO而抑制LT生物合成的药物苯噻羟脲（Zileuton，齐留通），或通过阻止LT1特异性受体而抑制其生物合成的药物扎鲁司特（Zafirlukast，安可来）、孟鲁司特（Montelukast，顺尔宁）和普仑司特（Pranlukast）。苯噻羟脲可改善肺功能、减少抢救药物的使用、改善阿司匹林诱发的症状，对AIA起辅助治疗作用。孟鲁司特对第1秒呼出气流量（FEV1）、最大峰流速（PEFR）和哮喘特别相关的生活质量都有改善，并使疾病的恶化程度降低54%，与正常安慰组相比，其减少了支气管扩张剂的使用。扎鲁司特可阻断肺部慢性炎症过程，改善AIA患者的肺活量和临床症状，这与尿中LTE4分泌水平下降相关。普仑司特能抑制AIA患者痰中嗜酸性阳离子蛋白（ECP，由嗜酸性粒细胞释放的一种炎性介质）水平的上升，降低阿司匹林诱发的不良反应。
虽然多项研究显示，治疗前使用白三烯受体拮抗剂可以减轻所有患者由阿司匹林诱发的鼻息肉及支气管反应，但最新研究显示，在口服阿司匹林激发试验中，其仅仅使诱发于上、下呼吸道的反应转为上呼吸道的反应。对于严重患者来说，与ICS联合治疗，白三烯受体拮抗剂作为辅助治疗手段在长期的维持治疗中是有效的。
此外，还可通过阿司匹林脱敏疗法，使患者耐受阿司匹林。小剂量逐步递增口服阿司匹林剂量，2~3天后，患者就可耐受400~650毫克的阿司匹林量。其机制可能是由于LT1受体的下调，导致呼吸道对LTE4反应性降低。
■新制剂展现希望
选择性COX-2抑制剂开发领域已取得了进展，已开发了能够被很好地耐受的高效、专一的COX-2抑制剂。
据文献报道：色苷酸钠可预防AIA发作，其机制与支气管高敏状态的改善有关。经一周的色苷酸钠治疗，与安慰剂组和基础水平组相比，患者的症状有所改善，血、痰样本中嗜酸性粒细胞记数明显下降。另外，长效β2受体激动剂沙美特罗（salmeterol）可预防AIA，对AIA患者而言，沙美特罗有效地阻止了支气管对吸入性赖氨酸-阿司匹林的反应，同时可降低由阿司匹林诱发的尿液中LTE4、PGD-M（尿液中PGD2的主要代谢产物）的分泌。这显示了沙美特罗对白三烯的直接抑制作用，特别是对那些AIA患者。
（本文第一作者为上海交通大学附属第一人民医院临床药理研究室主任药师）