寡核苷配体研发突飞猛进

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寡核苷具有专一识别性，能与包括离子、整个细胞、毒素、低分子量配体、多肽类与蛋白质等多种类的功能目标物结合。由于寡核苷顺序具有比其他已知“互补顺序”与目标物更强、更专一的结合力，这一特性使得寡核苷为基础的测定技术可用于各种新领域，如医疗、化学分离技术以及生物传感器等等。近年来，国外医药业界和临床医学界对寡核苷的应用前景产生了浓厚的兴趣，与之相关的各种研究也取得了突飞猛进的进展。
■新药研发
在上世纪90年代中，美国科学家曾试图将寡核苷配体用于医疗。这种人工合成的核苷由于具有极高的蛋白质亲和力故能阻滞体内的受体，抑制蛋白质活动，它们成为当时不少医药研发机构筛选新药时的目标。
寡核苷配体具有分子量小、半衰期短、低生产成本、良好的生物相容性和与体内抗体无交叉反应性等优点，故具有广泛的医疗应用前景。但问题在于人的血液中存在有大量的“核苷酶”，如若直接将寡核苷配体加工成制剂，它进入人体后，很快就会因核苷酶的分解而失活。为避免这一结果，最好的办法是将寡核苷配体进行化学修饰，如将天然右旋型寡核苷加工成左旋型寡核苷。这样一来，人体内的核苷酶就无法识别并分解人工合成的寡核苷配体类制剂。
美国一公司在几年前已开发上市了一种寡核苷配体类新药Macugen。它能用于治疗老年人群常见的一种棘手眼病——视网膜黄斑退化症。这种眼病的发生与视网膜毛细血管的异常生长有关。而新开发的Macugen能抑制视网膜毛细血管的过度生长，因此能防止视网膜黄斑退化和视力下降。美国食品药品管理局（FDA）去年已正式批准Macigem作为老年性视网膜黄斑退化症的治疗剂。由Gilead公司开发的ARC183是另一种具有治疗作用的寡核苷配体类新药。它是一种抗凝血酶药物，临床上可用于治疗血栓病和预防血液凝固。此药现已顺利通过Ⅰ期临床试验。
据最新报道，美国一公司正在研制一种专门用于抑制乙肝病毒促使体内释放“肠促胰腺液”（一种多聚蛋白质）的新型寡核苷配体类药物。而由乙肝病毒引起的肠促胰腺液能导致病人发生危险的溶血症。
■分离化学
由于寡核苷有很强的结合力和专一性，故它在分离化学方面亦有良好应用前景，如从复杂的混合物中提取分离出目标物质等等。虽然抗体也有极强亲和力，可用作静止相的受体分子，但抗体在色层法中的应用受到一定限制。寡核苷配体由于能克服抗体的上述缺陷，所以可用于“亲和色谱法”中。例如，腺苷及其衍生物利用以静止相为载体的寡核苷配体可加以纯化。同样原理，以静止相为载体的寡核苷配体还可用于分离出手性氨基酸或多环芳香烃类化合物。这类例子不胜枚举。
■新型生物传感器
寡核苷配体另一用途是作为“生物识别元件”，用于生物传感器用途。所谓“生物传感器”，系指能选择性地测定一种“被分析物”并借助物理传导方法产生一种生物类产品的可测出的相应信号。生物传感器的分析目标并非只限于生物制品一种。实际上任何化学“被分析物”均可用生物传感器进行测定。“寡核苷配体传感器”就是一种使用寡核苷配体作为生物识别元件的新颖传感器。上世纪90年代末，首个寡核苷配体生物传感器才刚刚问世。
过去10年来，西方学者发表了众多的有关寡核苷配体生物传感器的研究文献。这些寡核苷配体生物传感器通常使用荧光标记。例如，测定L－腺苷可用“消散波引导荧光技术”；测定凝血酶可用“寡核苷配体－荧光骤冷对”。目前寡核苷配体已被成功用于多种检测技术中。如“石英晶体微平衡”（QCM）与“表面等离子振子共振”（SPR）是两种被广泛应用的传导和测定非标记寡核苷配体的技术。测定一种无标记蛋白质的方法是利用“微织悬臂传感器”，其作用是：作为TaqDNA多聚酶的受体与寡核苷配体反应。至于寡核苷配体与免疫球蛋白E(IgE)之应可通过原子力显微镜法加以测定。此外，测定凝血酶与艾滋病毒（HIV）逆多肽可使用表面声波生物传感器排列偶合寡核苷配体。
最近，美国又开发出两种寡核苷配体传感器。例如，一种由两种寡核苷配体组成的“三明治构型”可作为新型生物传感器并用“阻抗光谱法”来测定寡核苷与IgE的敏感反应。由于寡核苷分子能产生可测定的对应于被分析物信号变化，故寡核苷配体可作为电化学法的“信号灯”。这方面的新成功应用实例是，一种用“二茂铁”标记的寡核苷配体信号灯生物传感器可用于测定凝血酶，而另一种以电化学寡核苷配体为主要成分的“信号灯”可用于检测血样（或其他物体）中的可卡因成分。
新型寡核苷配体的开发成功为人们提供了更为有效的鉴别方法与生产技术（如SELEX等等）、便捷的化学合成法（如在分析支持下的直接自动合成）、高密度固相化、测定一切毒物以及在非生理条件下的稳定性等等。然而，寡核苷配体图集首先应与抗体相匹配。其次，在采用寡核苷配体作为原材料之前必须先行确定开发最优化和确定障碍的分析方法。
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寡核苷配体（Aptamer）系一种小分子人工合成寡核苷类化合物（oligonucleotides），通常由40~100个氨基酸分子所组成。
寡核苷配体是美国3个不同的科研小组在1990年研究脱氧核糖核酸的酶活力时偶然发现。他们在试管中分离具有酶功能的核糖核酸时，偶然发现了一种无规则分布的8个核苷酸顺序。他们发明的“指数富集法配体进化系统（SELEX）”为一种新颖寡核苷配体生产技术，该项生产技术已获得美国专利。利用SELEX方法能顺利鉴定大多数可作为酶使用的选择性寡核苷配体。
此后不久，美国马萨诸塞州总医院的研究人员宣布说，他们发现了100种无规则分布的寡核苷，它们与业已确认的寡核苷完全不同。新发现的寡核苷之中有不少有可能成为新的“寡核苷配体”。上述新发现震动了全球化学界。