钙拮抗剂治疗慢性冠心病的循证医学证据来自何方

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二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)是治疗慢性稳定性心绞痛的常用药物,在临床已使用近40年。然而,10多年前,一场关于CCB安全性的风波陡起,使CCB的治疗地位受到严重打压。随着循证医学证据的积累,种种猜疑和指责得到澄清,最新发表的权威指南重新肯定了CCB在慢性冠心病患者中的治疗效果和安全性。
关于钙拮抗剂安全性的风波
1966年,全球第一个二氢吡啶类CCB硝苯地平问世,其显着的冠状动脉扩张作用使其首先被用于治疗心绞痛。80年代初,多项临床研究证实,硝苯地平能有效控制变异型心绞痛和慢性稳定性心绞痛的症状。此后,CCB很快成为抗心绞痛的最常用药物之一。
1995年,以Furberg为首的一些流行病学专家以短效硝苯地平的病例对照研究资料为依据,多次发表文章,指责CCB会增加冠心病患者心肌梗死和死亡危险,并且将打击面扩展到所有各种CCB制剂。这种指责造成严重负面影响,加上药物安全性的问题关系千百万患者的生命,因此,权威组织只能采取“举证责任倒置”的做法,匆匆发表声明,警告医师们使用CCB必须非常小心。
最新指南肯定钙拮抗剂治疗冠心病的安全性和效果
于2007年3月公布的我国第一部《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》(以下简称中国心绞痛指南)明确肯定了CCB的安全性和治疗效果。稍后发表的《欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会(ESC/ESH)2007年新版高血压防治指南》(以下简称欧洲高血压指南),同样认可了CCB在冠心病患者中的治疗地位。
中国心绞痛指南是由中华医学会心血管病学分会和《中华心血管病杂志》编辑委员会组成的专家组,在收集循证医学证据的基础上,参考国外广泛应用的指南,结合我国实际情况,历时1年多时间,经反复讨论,几易其稿而制定的。中国心绞痛指南充分考虑了最新的循证医学证据,将长效CCB推荐为合并高血压的冠心病患者的初始治疗药物(Ⅰ类推荐,B级证据水平),而不再仅仅是替代药物。这是中国心绞痛指南中的一大亮点。
欧洲高血压指南指出,冠心病患者能够从降压治疗中得益,至于使用何种药物来降低血压并不特别重要,关于CCB对冠心病患者不利的指控已经被推翻。这是国外权威组织在CCB风波之后,第一次明确表态支持在冠心病患者中使用CCB。
ACTION试验是肯定钙拮抗剂的主要依据
我国著名心血管病专家高润霖教授指出,鉴于ACTION研究表明硝苯地平控释片可减少血管重建,而且亚组分析显示,对于合并高血压的冠心病患者,发生一级终点事件的相对危险下降,因此,中国心绞痛指南建议可将长效CCB作为初始治疗药物,而不一定在其他药物无效后使用或加用。
1995年发生CCB风波之后,人们设计并实施了Syst-Eur、INSIGHT和ALLHAT等随机临床试验,充分证实在高血压治疗领域中,长效CCB的安全性毋庸置疑,CCB降低主要心血管病事件和死亡率的效果得到充分证实。以上试验纳入的高血压患者中,部分伴有冠心病。但是,真正表明长效CCB在冠心病患者中安全性的主要依据,来自硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验(ACTION)。
ACTION试验是第一项、也是迄今为止仅有的一项在慢性稳定性心绞痛患者中进行的大规模、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。试验共纳入7665例有症状的稳定性心绞痛患者,他们被随机分配接受硝苯地平控释片或安慰剂治疗,平均随访4.9年。结果显示,与安慰剂相比,硝苯地平控释片长期治疗不增加全因死亡、心肌梗死或致残性脑卒中发生率。此外,硝苯地平控释片治疗显著降低二级终点事件(死亡、心血管病事件或介入治疗)发生率(风险比是0.89,95%可信区间是0.83~0.95,P=0.0012)。在单项临床事件方面,硝苯地平组新发心力衰竭减少29%(P=0.015)、冠状动脉造影减少18%(P<0.0001)、冠状动脉搭桥术减少21%(P=0.0021)、脑卒中事件减少28%(P=0.00063)。在合并高血压的患者(3977例)中,硝苯地平控释片显著降低一级终点事件发生率(风险比是0.87,95%可信区间是0.77~0.99,P=0.015),显著降低事先确定的所有各种心血管病二级终点事件的发生率。总之,ACTION试验的主要临床意义有3点:①硝苯地平控释片长期用于冠心病患者是安全的,不会增加心肌梗死或死亡率;②硝苯地平控释片长期用于冠心病患者是有益的,能够降低部分临床终点事件;③合并高血压的冠心病患者使用硝苯地平控释片受益更多。
ACTION试验是证实CCB能安全用于慢性冠心病患者的唯一真正具说服力的临床试验。在此基础上,氨氯地平与依那普利限制血栓形成事件比较试验(CAMELOT)进一步证实了CCB的安全性。CAMELOT试验纳入1991例冠心病患者(诊断标准为,造影显示至少1支冠状动脉狭窄>20%),他们被随机分入氨氯地平(10 mg/d)、依那普利(20 mg/d)或安慰剂组这3个治疗组。该研究的主要目的是比较氨氯地平组与安慰剂组的一级终点事件发生率,包括心血管病死亡、心肌梗死、心搏骤停、冠状动脉重建治疗、心绞痛住院、心力衰竭住院、脑卒中、一过性脑缺血发作(TIA)以及外周血管疾病等。结果显示,氨氯地平组与安慰剂组的心血管病事件发生率分别为16.6%和23.1%(风险比为0.69,P=0.003)。氨氯地平的主要疗效体现在冠状动脉重建治疗率和心绞痛住院率降低,其他事件(包括总死亡率、脑卒中和心肌梗死)的发生均不低于安慰剂组(表1)。
不同钙拮抗剂治疗冠心病的效果有无差别?
根据ACTION和CAMELOT试验的结果,在慢性冠心病患者中使用安全且有一定疗效的CCB是硝苯地平控释片和氨氯地平,其中硝苯地平控释片的证据更充分一些。但是,也有人声称氨氯地平的疗效优于硝苯地平控释片,理由是,在CAMELOT试验中,氨氯地平显著降低一级终点事件,而在ACTION试验中,硝苯地平控释片未能减少一级终点事件。这种说法太离谱,促使我们不得不指出CAMELOT试验的若干缺陷。
与ACTION试验相比,CAMELOT试验纳入的患者数少(CCB组和安慰剂组分别只有663例和655例)、随访时间短(平均不到2年)、累计观察的心血管病事件数量更少,这些都会明显影响试验结果的可靠性。CAMELOT试验的一级终点事件由诸多内容组成,实际上大致相当于ACTION试验中的二级终点事件。而且,氨氯地平治疗后显著减少的事件仅限于冠状动脉重建和心绞痛住院这两项“软终点”。此外,ACTION试验显示,硝苯地平控释片显著降低脑卒中(包括TIA)和新发心力衰竭的危险,而CAMELOT试验中,氨氯地平未能减少这两项心血管病事件(表1)。
CAMELOT试验还有更严重的问题,就是品质低下。CAMELOT试验是一项突然诞生的研究,即CAMELOT试验在其结果正式发表之前,没有公布过研究方案,从而逃脱了任何可能的社会监督。人们并不知道这项试验的存在,更无从知道该试验最初的设计方案以及所选择的终点事件是否与结果发表时一致。这种做法完全违背了循证医学的要求,违背了科学道德观念。
这种在试验完成之后才宣布结果的临床试验过去也曾有过,还有根据试验结果重新设计主要观察终点并对外宣称试验获得成功的丑闻。奇怪的是,这类有造假之嫌的试验的结果,偶然也会发表在欧美一些重要的杂志上。是写稿者的名声、地位或背景强大,是审稿人疏忽、无知或人情难却,还是编辑部粗心、缺稿或权钱交易?我常常想不明白。但是有一点很清楚,西方的月亮并不总是圆的。尽管如此,我们仍然真诚地希望,CAMELOT试验的研究者虽然事先隐瞒不报,但事后还能好自为之,以尊重科学的态度如实报道这项试验的真实结果。这样的话,CAMELOT试验所报道的结果仍然能够佐证ACTION试验的发现,即CCB用于慢性冠心病患者是安全的,能够减少某些心血管病事件。
与CAMELOT试验不同,ACTION试验纳入的患者多(CCB组和安慰剂组分别有3825例和3840例),随访时间长(平均4.9年),累计观察的死亡、心血管病或介入治疗事件多达3022例次。更过硬的是,ACTION试验在开始启动之后,很快就于1998年在《欧洲心脏杂志》上正式发表了详细的设计方案,然后严格按照所公布的方案进行了长达近5年的随访研究。因此,ACTION试验将自己的整个实施过程放置在全社会的监督之下,透明度很高,结论可靠可信。
小结
中国心绞痛指南将长效CCB推荐为合并有高血压的冠心病患者的初始治疗药物,欧洲高血压指南否定了关于CCB对冠心病患者不利的指控。2007年公布的这些重要指南,极大地提升了CCB的治疗地位。CCB治疗慢性冠心病的循证医学证据主要来自ACTION试验,因为这项设计严谨的随机、双盲临床研究有效地证实了长效二氢吡啶类CCB能安全用于慢性冠心病患者,抗心绞痛作用良好,还能减少心血管病事件。CAMELOT试验虽然质量不高,但能提供支持ACTION试验结果的证据。各级临床医师应该认真学习指南,用好包括CCB在内的各种药物,使更多的慢性冠心病患者得到更有效的治疗。
表1 CAMELOT试验:单项终点事件的比较
事件 氨氯地平组* 安慰剂组* 风险比(95%可信区间) P 值
全因死亡 7 (1.1) 6 (0.9) 1.14 (0.38~3.40) 0.82
心血管病死亡 5 (0.8) 2 (0.3) 2.46 (0.48~12.7) 0.27
心绞痛住院 51 (7.7) 84 (12.8) 0.58 (0.41~0.82) 0.002
冠状动脉重建 78 (11.8) 103 (15.7) 0.73 (0.54~0.98) 0.03
心力衰竭住院 3 (0.5) 5 (0.8) 0.59 (0.14~2.47) 0.46
脑卒中或TIA 6 (0.9) 12 (1.8) 0.50 (0.19~1.32) 0.15
非致死心肌梗死 14 (2.1) 19 (2.9) 0.73 (0.37~1.46) 0.37
*患者例数(百分率)