规范针对房颤的华法林抗凝治疗

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心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常现象之一，成人房颤发病率为0.3%～0.4%，60岁以上者发病率为2.0%～4.0%，75岁以上者发病率高达8.0%～11.0%，男性为女性的两倍。房颤最危险的并发症是脑栓塞，患者的脑栓塞发生率较正常人高出5倍。多年来，临床对房颤的治疗主要包括3个方面，即转复房颤、维持窦性心律，控制房颤时心室率；抗凝治疗；预防栓塞并发症。虽然大多数房颤患者经治疗后可以得到控制，但目前在药物治疗上，我国存在华法林应用率低、抗凝治疗不规范等问题。如何改变抗凝治疗监测不方便、药物剂量调节缺乏经验、医患之间缺乏有效沟通等问题，提高华法林的应用率和抗凝治疗的控制率，降低血栓栓塞性疾病的发生率，成为临床面临的一大课题。
▲选择华法林起始剂量
对于从来没有用过华法林的患者，达到稳定监测国际标准强度(INR)的用药剂量会相差很大。美国心脏病学会/美国心脏病协会（ACC/AHA）有关的华法林应用指南中指出，华法林的起始剂量应以人群的平均维持剂量开始。在美国，华法林平均剂量为5毫克/日，因此指南中推荐以5毫克/日起始。由于我国抗凝治疗经验性地将INR的目标值维持在2.0左右，低于欧美国家的抗凝治疗目标；此外，我国患者对华法林代谢可能不同于西方人，所以我国患者比国外人群的平均维持剂量低。临床观察应用华法林抗凝治疗的患者中，平均维持剂量为3毫克/日。年龄>75岁的老年人以及女性患者的平均剂量为2.2毫克/日。但是，初步临床观察结果表明，应用5毫克/日的患者，INR能较快达到治疗目标。在治疗1周后，以5毫克/天起始的患者，70%能达到治疗目标。这一比例在以3毫克/日起始的患者中只有40%；而轻微出血（牙龈出血、皮肤淤斑）的发生率并不高于以3毫克/日作起始剂量的患者。所以，对于需要快速达到抗凝治疗目标的患者，以华法林5毫克/日起始是安全的，适用于住院的高危患者。但是，老年人即使抗凝强度低也容易发生出血，因此应从小剂量开始。
ACC/AHA的华法林应用指南中推荐，华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR达到目标范围，但每天抽血监测给患者带来许多不便，很多患者甚至因此拒绝抗凝治疗。我国的一些临床观察研究表明，在治疗的前4天，无一例患者INR超过目标范围。因此，除非有出血的高危因素，在这段时间内每天抽血监测INR对绝大多数患者可能是没有必要的。
▲注意INR变化趋势
在用药初期，华法林的剂量调整不但要根据INR的测定值，还要注意INR的变化趋势。临床观察到，在应用华法林后第5天，如INR已有上升趋势，但还未达到治疗目标的下限，就应该注意，在必要时需要减量了。以5毫克/日起始举例，如服药后第5天INR<1.4，则继续维持原剂量；如1.4≤INR<1.8，则减量至4毫克/日；如1.8≤INR≤2.4，则减量至3毫克/日。应该指出，华法林剂量调整后数天INR才会变化，故剂量调整不要太频繁。
如果长期服用华法林的患者INR多次测得结果稳定地位于目标范围之外，以靶目标为2.0～3.0为例，连续3次INR测定结果为2.0、1.8、1.8时，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果间差异很大时，如2.0、3.0、1.8，最好还是维持原剂量。INR波动大的患者最容易发生血栓栓塞或出血并发症，应提醒这些患者注意使饮食中维生素K的摄入量保持稳定，按医嘱服药，并规律地监测INR。
如果服用华法林的患者近来INR有波动，低于目标范围0.2或高于目标范围0.4，这时应寻找INR波动的原因，包括：实验室误差，没按医嘱服药，临时应用与华法林有相互作用的药物，饮食中维生素K的摄入量有很大波动，或健康状况改变等。如果没有找到造成INR波动的原因，应改变华法林的剂量，并重新调整INR，两周内需重复测定。
华法林剂量的调整要根据INR偏离目标范围的大小和患者以前对华法林剂量调整的反应。大多数情况下，华法林增减的剂量在5%～20%。变化过大，如超过原剂量的1/3，对INR可能会矫枉过正。
▲处理抗凝治疗过度
INR升高的常见原因有服药剂量错误、华法林-药物间相互作用、患急性病以及维生素K1摄入减少。INR升高时，出血的危险呈指数倍上升。降低INR的方法通常是停服华法林，口服或注射维生素K1，输入有功能的凝血因子（如新鲜的冷冻血浆）。
ACC/AHA华法林应用指南中建议：当INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；INR在5～9之间，患者无出血及高危出血倾向，可停用l～2次，待INR降到目标范围后从开始小量使用；如果患者出血危险性高，可停用华法林一次，同时口服维生素K1（1～2.5毫克）；急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K12～5毫克，INR将在24小时内降低；INR>9，但临床上无明显出血，可口服维生素K13～5毫克，INR将在24～48小时内降低，必要时可重复使用；严重出血或华法林过量（INR>20）时，可根据情况应用维生素K110毫克，新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注，每12小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K110毫克，必要时重复使用。
需要注意的是，上述指南中的建议并不一定适用于我国患者。由于INR过量后回落的速度与华法林维持剂量的大小有关，维持剂量越小，下降速度越慢。国外有人观察了562例INR在6.0~10.0的患者，在停药两次后测定的INR，67％降至4.0以下，12％降至2.0以下。而我国临床观察显示，多数INR超过3.0的患者需要停药两天以上，其INR才能降至3.0以下，INR4.0~5.0者，一般需要停药4~5天。我国患者对治疗的反应，以及维生素K过敏的发生率等资料，尚需在临床实践中积累。
▲预防出血并发症
华法林治疗期间严重出血的危险因素有抗凝治疗强度、患者的特点、同时合用其他药物和接受抗凝治疗的时间。抗凝治疗的强度过高是颅内出血最重要的危险因素。一项病例对照研究的结果认为，INR每增加1，颅内出血的发生率增加1倍。国外研究人员Beyth等观察到，年龄≥65岁、消化道出血病史、脑卒中史、抗凝治疗强度高是华法林治疗时发生严重出血的独立危险因素。在随访的48个月中，高危患者（3～4个危险因素）累积严重出血的发生率为53％，中危（1～2个为12％，低危患者（无危险因素）为3％。这些出血的危险因素并不是决定是否应用华法林的绝对指标，而应该结合患者的认知功能、依从性、血栓栓塞的危险等综合考虑，需要根据出血的危险调整抗凝治疗强度、抗凝治疗时间及监测频度。
▲提高疗效及安全性
尽管应用华法林预防房颤患者脑卒中的证据很充分，但目前仍有很多医生不愿意开具华法林的处方。将科学的证据转化为临床实践的困难不仅存在于房颤抗凝治疗领域，这一现象也普遍存在于临床实践中，华法林的应用率低不过是最有代表性的现象之一。改变医生的态度对最大限度地提高华法林的应用率、降低用药风险至关重要。
另外，华法林的有效性和安全性取决于抗凝强度的稳定性和合理性，但华法林的剂量效应关系复杂，而且华法林几乎和所有的药物都有相互作用，医生往往担心抗凝治疗过程中发生出血并发症，因此在应用华法林时偏于保守。调查显示，我国普通门诊抗凝治疗的患者一半以上时间INR都在治疗范围以下。SPORTIFII是一项小型试验，仅观察了50～100例应用华法林的患者，华法林剂量的调整都是由有经验的护士完成，抗凝治疗的控制率应高于其他临床研究。尽管如此，SPORTIFII研究中抗凝治疗的患者只有44％的时间INR处于治疗范围。
通过患者自我监测或通过建立抗凝门诊，可以提高抗凝治疗的控制率，提高对指南的遵从性。自我管理的患者，平均每4天监测一次INR，92%的患者可获得满意的抗凝疗效，年出血率为4.5%，血栓栓塞年发生率为0.9%；而医生管理的患者每19天监测一次，只有59%的INR在治疗范围内，年出血率为10.9%，血栓栓塞年发生率为3.6%。抗凝治疗门诊也可以提高抗凝治疗的有效性和安全性，患者INR在治疗范围的时间大大提高，接近于自我管理的患者。ESCAT研究表明，305例在抗凝治疗门诊就诊的自我监控的患者，INR处于治疗范围者占78%，显著高于在普通门诊就诊的患者。