抗逆转录病毒治疗药物研究新进展

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由美国逆转录病毒学与人类健康基金会疾病控制与预防中心等主办的第14届逆转录病毒和机会性感染大会(CROI)不久前在美国召开，会议公布了很多关于抗逆转录病毒感染药物的最新研发进展。
▲新给药方案能提高免疫力
一项正在进行的评估两种给药方案的24周中期分析结果表明，在一线治疗免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染时，由去羟肌苷(dida-nose)、拉米夫定(Lamivudine)和Efavirenz(Sustiva)组成的每天一次的给药方案（以下称为I方案），可以提供与拉米夫定/齐多夫定(Zid-ovudine,Combivir)和Efavirenz给药方案（以下称为II方案）
相同的抗病毒效果，并且能够提高免疫力和降低耐药性。该研究选录了369例基线水平为平均HIV-1病毒负荷5log10拷贝/毫升、平均CD4+细胞计数210/毫米3的患者随机用Ⅰ方案(186例)或Ⅱ方案治疗。其中有23%的为女性患者，19%的患者处于疾病控制中的C期。研究的主要终点为48周时患者HIV-1RNA水平＜50拷贝/毫升。
治疗24周后，Ⅰ方案组中有71%的患者HIV-1RNA水平＜50拷贝/毫升，Ⅱ方案组达到此水平的患者比例数为65.9%；在此时间点两组中HIV-1RNA水平＜400拷贝/毫升的患者比例相应的分别为77.8%和72.7%。研究结果显示，尽管两种治疗方案的病毒抑制作用相似，但Ⅰ方案组比Ⅱ方案组的CD4+细胞计数改善明显(分别为+128细胞数/微升对+110细胞数/微升)，并且因不良事件而中断研究的患者比例也相对较低(5.9%对12%)。
▲NRTI缩减给药方案可预防皮下脂肪萎缩
在一线治疗HIV-1感染时，对于核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)缩减给药方案能否预防皮下脂肪萎缩先前没有进行过评估，也没有将其与NRTI、蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂等方案做过代谢结果比较。一项Ⅲ期试验在753例未接受过治疗的HIV-1感染患者中对此进行了比较。患者随机开标使用Lopinavir加Efavi-renz、Lopinavir加两种NRTI或Efavirenz加两种NRTI。NRTI包括拉米夫定与齐多夫定、Stavudine或Tenofovir Disoproxil富马酸盐。基线时，患者的平均HIV-1病毒负荷为5log10拷贝/毫升，平均CD4+细胞计数为182/毫米3；患者的随访时间平均112周。NRTI缩减方案组(Lopinavir加Efavirenz)以及Tenofovir Disoproxil富马酸盐组，皮下脂肪萎缩的发生率最低，分别为8%和10%。
这项研究显示，Lopinavir加Efavirenz的NRTI缩减方案组的HDL、非HDL和总胆固醇水平都明显高于含有Lopinavir或Efavirenz的两种NRTI方案组。Lopinavir组的甘油三酯水平也明显高于Efavirenz组，但胆固醇水平的变化没有显著性差异；然而，当与两种NRTI联合使用时，Lopinavir组的皮下脂肪萎缩发生率明显低于Efavirenz组。
▲Lopinavir/利托那韦单药治疗可减少皮下脂肪萎缩
据一项在155例未接受过抗逆转录病毒药物治疗过的HIV-1感染患者中进行的研究，与拉米夫定/齐多夫定和Efavirenz比较，Lopinavir/利托那韦单药治疗明显且独立地与外周皮下脂肪萎缩减少有关。
在这项研究中，患者先接受Lopinavir/利托那韦加拉米夫定/齐多夫定引导治疗24～48周，然后随机接受96周的Lopin-avir/利托那韦单药治疗(104例)或Efavi-renz加拉米夫定/齐多夫定。
Lopinavir/利托那韦组和Efavirenz加拉米夫定/齐多夫定组的双能X射线吸收(DEXA)测定的平均躯干脂肪(分别为9.3千克和8.3千克)或四肢脂肪(分别为8.2千克和7.4千克)在基线时没有差异。脂肪萎缩的定义是四肢脂肪的减少大于20%，而脂肪肥大的定义为躯干脂肪的增加超过20%。
经过96周的随机治疗后，组间差距很明显。Lopinavir/利托那韦单药组观察到四肢脂肪与基线时有明显变化；躯干脂肪与基线的变化两组相近。接受Lopinavir/利托那韦单药治疗的患者出现脂肪萎缩的比例明显低于接受Efavirenz加拉米夫定/齐多夫定者，分别为5%和34%。两组中出现脂肪肥大的患者比例相同；Efavirenz加拉米夫定/齐多夫定组中有16%的患者出现脂肪萎缩和脂肪肥大，Lopinavir/利托那韦组中则为零。
除Lopinavir/利托那韦组平均比基线增加的甘油三酯水平高于Efavirenz加拉米夫定/齐多夫定组外，两组的脂肪和代谢参数距基线的变化都相近。CD4+细胞记数低的患者似乎更容易增加四肢脂肪；然而，修正基线CD4+细胞记数后，观察到的两组间四肢脂肪变化的差异仍然具有统计学意义。
▲Tesamorelin可减轻脂肪营养不良
Tesamorelin(TH9507)（采用其治疗以下称为Ⅲ方案）是一种生长激素释放因子类似物，正在被开发用于治疗各种代谢性疾病，包括HIV相关的脂肪营养不良。相当比例的HIV感染人群在接受抗逆转录病毒药物治疗之后，都有内脏脂肪组织增加。它被认为是一种心血管风险因子，目前尚无批准的治疗药物。过去的阶段性研究显示，用Ⅲ方案治疗能减少内脏脂肪的同时还保存皮下脂肪组织。
一项随机、双盲的多中心试验评估了Ⅲ方案对412例HIV相关腹部脂肪堆积患者的疗效，显示Ⅲ方案特别减少内脏脂肪组织，同时还改善脂代谢；研究还显示Ⅲ方案耐受性良好，能成为此类患者的一个新治疗选择。
试验选录接受稳定的抗逆转录病毒药物治疗有明显腹部脂肪堆积的HIV感染患者，接受皮下注射Ⅲ方案2毫克(275例)或安慰剂治疗，每天一次，共26周。腹部脂肪堆积被定义为男性的腰围≥95厘米和腰臀比≥0.94，女性的腰围≥94厘米和腰臀比≥0.88。基线时，患者平均年龄为48岁，平均腰围为104厘米，腰臀比为1.1；86%的患者为男性，19%患2型糖尿病或葡萄糖不能耐受。主要终点是内脏脂肪组织与基线相比的变化比例，通过腹部CT加以确定。次要终点包括甘油三酯的水平、胆固醇与HDL的比例以及胰岛素样生长因子1。
与安慰剂相比，26周时，Ⅲ方案组明显减少(与基线相比)内脏脂肪组织和躯干脂肪，但皮下脂肪和四肢脂肪的减少不明显。用Ⅲ方案治疗能改善脂代谢，明显降低甘油三酯的水平和胆固醇与HDL的比例；平均胰岛素样生长因子1的增加在生理范围内。
两个治疗组间的不良反应事件发生率没有明显差异。主要不良反应包括头痛、关节痛。