致命药“缓刑”幕后

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已经上市14年之久的止血药抑肽酶注射液（特斯乐，Trasylol），在2005年即有证据显示其与患者的死亡密切相关。为什么两年之后，在2007年11月，拜耳公司和美国食品药品管理局（FDA）才将这个药物撤离市场？日前，美国哥伦比亚广播公司60分钟的访谈特别报告披露了这一致命药“缓刑”幕后的故事。
▲2005年真相已被揭开
52岁的Joe Randone患有先天性心脏病，但日常生活未受到明显影响，健康状况一直还不错。2005年新年过后两周，他住进了纽约长岛医院进行瓣膜置换手术。当时，医生告诉他的妻子和女儿“手术风险很小”、“5天内就能回家”、“然后就是一段修复期”，与其他任何的心脏手术一样。
医生提到，手术发生并发症的几率约为5%，于是他们就使用了Trasylol，一连输注4个小时。直到手术结束的时候，Randone一家才被告知出了问题——Randone出现了两次心脏病发作，肾脏也出现衰竭。病历中下的结论是：Trasylol诱发的血栓。
几乎是在同一时刻，洛杉矶著名的医学家Dennis Mangano博士刚刚结束了一项关于Trasylol的试验——试验中纳入了来自17个国家的5065名患者，是迄今为止类似试验中最大型的。该试验结果证实，Trasylol和某些需要透析治疗的肾衰相关，并且可能与患者的死亡有关。
在Randone手术10天后，Mangano的研究就在《新英格兰医学杂志》上发表，并被各大媒体争相报道。而这时，主管医生告诉Randone的家人，正是Trasylol导致了所有的并发症，他已经向FDA提交了报告。
那些外科医生可能不知道的一个事实是：Trasylol的安全隐患早在20年前就已经被发现。时任德国科隆大学实验医学研究所主任的Juergen Fischer教授在动物实验中发现了抑肽酶的肾毒性，并向拜耳公司汇报，但拜耳公司似乎对于检查该药的毒副作用没有多大兴趣。
1992年，美国密苏里州浸礼会医学中心Nicholas Kouchoukos教授组织的小型临床试验亦发现了类似的问题。
FDA一开始批准Trasylol用于高危患者的出血，但同时指出肾毒性是一个值得关注的问题。1998年，FDA扩大了它的临床适应证，允许涵盖所有心脏搭桥患者。到2005年，该药销售额达到3亿美元。在拜耳公司的设想中，这个药应该是个年销售额10亿美元的“重磅炸弹”药物。
FDA随后对医生发出建议，提醒他们关注Mangano的研究。但FDA并没打算马上针对Trasylol召开审议会，这么一等就是将近8个月。作为应对，拜耳公司聘请了美国哈佛大学教授AlexanderWalker观察近70,000例的临床数据。然而，Walker的结果与Mangano基本一样：使用Trasylol后，死亡和急性肾衰的风险增大。
▲2006年逍遥背后的把戏
冬去春来，在纽约长岛，Randone的病情不断加重。
这是个“多米诺效应”，肾脏停止工作，会影响到其他器官。他的脸如此肿大，甚至无法闭上眼睛。为保护眼角膜，Randone的眼睛被缝合关闭；由于血液循环不畅，他的双腿也被截肢。在8个月的时间里，Randone被动了19次手术。
Randone死于2006年8月。他的悲剧发生的实在是冤，因为有其他两个药物可被用于Randone的治疗，这些药物的成本仅为50美元，而Trasylol的费用超过1000美元。“这些价廉的药物与Trasylol一样能有效止血，而且没有太严重的副作用。”Mangano说。
Randone的家人随即控告了拜耳公司，而那时恰逢拜耳公司利润创了纪录，其中不乏Trasylol强劲的销售贡献。
Mangano的研究提示，数千名使用该药的患者可能已经死亡。2006年，Mangano向FDA专家委员会介绍了他的研究，那次会议由顾问委员会主任、心脏科医生希亚特（WilliamHiatt）博士主持。Mangano要求顾问委员会审查其观察数据，并明确表示该药具有明显的风险，希望委员会仔细审核，建议FDA对该药下禁令。
Mangano的研究并没有得到专家委员会的认同，因为Mangano研究只是根据医院的记录作统计，而不是按医学临床试验的金标准，即以安慰剂为对照来观察Trasylol的疗效。
同样在那次会议上，拜耳公司没有如实向专家委员会披露其委托哈佛大学Walker临床试验结果。“他们声称这些数据还未准备好供审查，还有很多理由无法公布数据，究竟是什么理由我不清楚，也不便推测。现实的情况是，我们没有得到该看到的数据。”希亚特证实FDA专家委员会对试验结果一无所知，于是他们投票赞成让Trasylol保留在市场上。
随后一周，Walker向FDA爆料，说拜耳公司未能披露他的研究报告。FDA马上作出反应，再次就该药的风险对医生发出警告。但专家委员会再次举行的审议会则是在一年之后，又给了拜耳公司一年的时间。
直至2007年11月，美国、加拿大、德国、西班牙相继暂停了Trasylol的上市销售，因为加拿大渥太华健康研究所的一项多中心、双盲、随机对照研究临床试验（BART）显示，使用抑肽酶可增加患者的死亡风险。拜耳公司也于2007年11月5日宣布，暂停Trasylol在全球的上市销售。
在世界范围内，已有超过450多万人使用过该药，其中有三分之一是美国人。Mangano表示，FDA应该在两年前当他的研究发表时就让Tra鄄sylol撤市。“在我的临床研究发表到去年11月5日该药撤市期间，大约有43.1万患者接受该药，有22,000人死亡。”他估计，该药撤市每推迟一个月，大约会增加死亡者1000人。
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1.国家食品药品监管局对抑肽酶注射剂采取了什么措施？
国家食品药品监管局对抑肽酶注射剂安全性进行了全面评估，认为继续使用抑肽酶注射剂的风险大于效益，为保障公众用药安全，在2007年12月17日发出通知，决定暂停抑肽酶注射剂在我国的销售和使用。
2.抑肽酶注射剂在我国的上市情况如何？
抑肽酶注射剂在我国上市的剂型有注射用无菌粉末和注射液，国内持有该品种批准文号的生产企业共20家，无进口品种。拜耳公司的抑肽酶注射液未在我国销售。