细胞凋亡研究引人关注

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细胞凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系，如肿瘤、自身免疫性疾病等。也就是说，细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义和临床意义。因此，近年来，有关细胞凋亡的研究已成为生物学、医学研究的一个热点。进入2008年，国内外学者也在此领域获得一些新进展。
▲凋亡细胞降解机制被揭示
在科技部“863”计划和北京市科委资助下，北京生命科学研究所的研究人员完成一项研究，揭示了凋亡细胞的降解新机制。相关文章在2008年2月份的《发育（Development）》杂志在线发表。
在细胞凋亡过程中，即将凋亡的细胞会激活一种内源机制以促进快速死亡。然后，凋亡细胞会被临近细胞或专门的吞噬细胞识别并吞噬降解。凋亡细胞的吞噬降解过程是整个细胞死亡程序中必不可少的一环。此环节障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。迄今为止，关于凋亡细胞的吞噬已经有大量的研究结果，但是对吞噬小体的形成和成熟以及凋亡细胞的降解过程仍不清楚。
北京生命科学院研究人员在线虫中克隆得到了基因unc-108，它是人类基因RabGTPase2在线虫中的同源基因。研究首先发现该基因与凋亡细胞的降解过程有关，unc-108在吞噬细胞中表达并发挥功能，它主要影响凋亡细胞的降解而不是吞噬过程。他们还发现，与其他RabGTPases相类似，unc-108会影响细胞内吞作用，它主要是在从早期内含体到晚期内含体以及晚期内含体到溶酶体的转运过程中起作用。unc-108可与多个因子在吞噬小体上共定位，研究人员推断它可能通过介导吞噬小体的成熟来促进凋亡细胞的降解。
此次，我国研究人员发现了线虫中调控凋亡细胞降解的首个新基因——unc-108。研究证实，小鼠Rab2在凋亡细胞的清除过程中可以替代线虫unc-108的功能，说明Rab蛋白是活体中清除凋亡细胞的潜在的调节因子，并且这一功能在哺乳动物中是保守的。
▲新发现三个关键蛋白
2008年3月份，美国St.Jude儿童研究医院的研究人员在《自然》杂志上的报道称，他们发现了保护特定细胞不发生凋亡的蛋白质的工作机制。通过实验，研究人员发现，如果三个分子中的任何一个被丢失，那么特定细胞就会丧失保护自己不发生凋亡的能力。
目前已发现，Kostmann综合征（儿童的一种遗传性粒细胞缺陷疾病，因粒细胞过多发生凋亡而导致）是由一种叫做Hax1蛋白缺乏而引起。他们培育出缺少Hax1基因的遗传改造小鼠。结果显示，这些小鼠大脑中的细胞凋亡导致广泛的神经细胞降解，并在10到20周内死亡。而且，这些小鼠中免疫系统淋巴细胞发生凋亡比携带Hax1基因的小鼠的要快。这项研究揭示出Hax1对帮助细胞存活非常重要。
而且，这些小鼠所发生的情况与移除线粒体酶HtrA1（Parl）时的情况非常相似。
通过研究，研究人员发现Hax1和Parl会结伴出现在线粒体内膜中。当HtrA2在细胞基质中制造出来，并被转运到线粒体中，而且，这种酶必须切除一个区域才能有活性。而这种切除是由Hax1/Parl完成的，而且能够确保剪切的精确。没有Hax1，这种剪切就不能发生，HtrA2仍然保持惰性状态。
研究发现，具有活性的HtrA2，能够抑制一种叫做Bax的蛋白质结合到线粒体外膜的反应。而外膜中Bax的积累，能启动一个与细胞死亡相关蛋白质活化的生化反应链。
▲调控凋亡开关抑制肿瘤扩散
一般认为，癌细胞失去了通过细胞凋亡进行自我毁灭的能力，因此它对化疗和放疗并不敏感。失去细胞凋亡的能力是因为一种控制自我死亡过程的分子开关的丢失，所以研究人员一直想通过恢复者这种开关能力来使癌细胞获得凋亡的能力。人们已经知道，CD95细胞表面蛋白可以通过结合CD95L而被激发，从而产生细胞凋亡过程的级联生化信号。
胶质母细胞瘤的生长具有非常强的浸润性，而且对于放疗和化疗具有高抗性，因此，在目前的临床治疗中，外科手术往往无法将其切除干净，而内科保守治疗的效果非常差。所以研究如何抑制胶质母细胞瘤扩散是一项重要课题。
德国国家癌症中心的研究人员最近的研究发现，胶质母细胞瘤存在大量的CDD95L则大量存在于健康组织和癌症组织的交界处。但是，奇怪的是，在胶质母细胞瘤中，两者的结合并没有激发癌症细胞凋亡，甚至更糟糕的是，两者的结合产生了一种MMP9蛋白。这种蛋白是一种“分子剪刀”，能够破坏不同组织之间的交织蛋白纤维网络，从而帮助癌细胞入侵不同组织。研究人员通过动物实验证明，利用抑制CD95的抗体治疗小鼠的胶质母细胞瘤，可以阻滞它的肆意生长扩散。
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细胞凋亡研究概况
1965年，澳大利亚科学家发现，结扎鼠门静脉后，电镜观察到肝实质组织中有一些散在的死亡细胞，这些细胞的溶酶体并未被破坏，显然不同于细胞坏死。这些细胞体积收缩、染色质凝集从其周围的组织中脱落并被吞噬机体无炎症反应。
1972年，Kerr等三位科学家首次提出了细胞凋亡的概念，宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始，在此之前，关于胚胎发育生物学、免疫系统的研究，肝细胞死亡的研究都为这一概念的提出奠定了基础。
在上世纪七八十年代，科研人员利用光镜和电镜对形态学特征进行了详细的研究，细胞凋亡的研究主要停留在形态学及生物化学研究阶段。
最近几年，细胞凋亡进入分子生物学研究阶段，研究内容涉及到与细胞凋亡的相关基因及调控，细胞凋亡的信号转导，与细胞凋亡的各种分子及其相互作用及相互关系。
细胞凋亡之所以成为人们研究的一个热点，在很大程度上决定于细胞凋亡与临床的密切关系，因为凋亡及其机制的研究，阐明了一大类免疫病的发病机制。例如，人们发现，HIV病毒感染造成CD4+细胞减少是通过细胞凋亡机制；肿瘤的发生是由于凋亡受阻所致；细胞凋亡与自身免疫病以及神经系统的退行性病变密切相关。