治疗狼疮性肾炎应考虑病理分型——多种新型免疫抑制剂可供选择

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狼疮性肾炎（LN）是我国最常见的继发性肾小球肾炎之一，其临床诊治十分复杂。在日前召开的首届中国肾脏内科医师年会上，上海第二医科大学附属瑞金医院陈楠教授就说：“能掌握狼疮性肾炎的话，基本上就掌握了一部肾脏病学。”她指出，对此病要考虑病理分型，重视个体化治疗；生物性免疫抑制剂治疗此病具有广阔的应用前景。
▲根据病理分型进行个体化药物治疗
据统计，约3%~9%系统性红斑狼疮（SLE）患者以肾脏受累为惟一首发表现。出现肾脏损害临床表现者占SLE患者的35%~90%；如果结合免疫病理检查，则几乎所有SLE患者均有不同程度的肾脏受累。
按照病理类型，LN可分为六类。陈楠教授指出，应根据临床表现、肾组织病理类型制定不同的治疗方案。肾组织病理类型有助于判断预后和制定治疗方案，合理地选择免疫抑制剂。
对无明显肾脏受累表现、肾组织病呈I型（微小病变性）者，如仅有免疫血清学检查异常，一般不需要强有力的激素和免疫抑制剂治疗，建议密切随访病情变化。有皮肤或关节病变时可给予羟氯喹；
对临床呈轻型伴全身轻度表现、病理呈II型（系膜增生性）者，给予中小剂量激素；
对III型（局灶性）中活动性病灶较局限的病例采用中等剂量激素治疗效果较好，而对较严重的III型病例，则采用与IV型相同的方法；
对III型和IV型（弥漫性），在活动指数高时应分阶段（诱导期和维持期）治疗，对于有弥漫增生性损害和急性肾功能衰竭者，诱导期给予大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；
对单纯V型（膜性）一般不主张大剂量激素治疗，多根据肾外表现调整激素剂量；
对VI型（晚期硬化性）病理以硬化为主，活动指标不显著时，以小剂量激素维持即可。
▲多种新型免疫抑制剂可供选择
糖皮质激素合并环磷酰胺（CTX）作为传统的治疗方案挽救了许多LN患者的生命，但部分重症LN采用传统方法治疗无效。近年来有关LN的新药临床研究不断开展，陈楠教授介绍了其中具有较显著的作用的几类新型免疫抑制剂。
吗替麦考酚酯（MMF）治疗LN成为近年的热点之一，多项大规模随机对照临床研究表明，无论在诱导治疗阶段还是维持治疗阶段，MMF与CTX相比疗效相当，而肝功能损害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反应较少。陈楠教授认为，MMF治疗LN的适应证为IV型LN以及其他类型中有活动病变者，它对以血管病变为主的病理类型疗效最确切。此外，由于种族差异的存在，亚洲患者采用MMF治疗的剂量不宜过大。不良反应包括轻微脱发、腹泻及感染等，带状疱疹病毒和巨细胞病毒感染较常见，多发生于用药2~3个月时。因此，在此阶段尤其应严密观察患者的体温和呼吸道症状，一旦有感染迹象则立即将MMF减量或停用。
环孢素A（CsA）是一种强效的免疫抑制剂，但众多不良反应如肝损、肾毒性、高血压等在一定程度上限制了其临床应用。它一般不作为LN治疗的首选药物，但在糖皮质激素合并CTX治疗无效时可以使用，使用时应监测血药浓度及时调整药物剂量，同时密切观察肝肾功能指标。
他克莫司（FK506）免疫抑制作用为CsA的10~100倍，不良反应与CsA类似，但相对较轻，少数患者可发生糖代谢异常引起血糖升高。陈楠教授在一项FK506与CTX治疗LN的随机对照研究中发现，FK506减少蛋白尿作用早于CTX，用药第四周尿蛋白即显著下降，血白蛋白随之明显上升，而两组患者的肾功能、血糖、血脂及明显差异，观察1年期间未见FK506组出现严重不良反应。但在应用过程中仍应监测血药浓度，根据浓度调整药物剂量。
来氟米特（LEF）系新型异恶唑类免疫抑制，早期仅用于治疗类风湿关节炎，近年来治疗SLE和LN也取得了一定进展。它可显著降低患者的疾病活动度，尤其是对以关节炎为主要表现的SLE疗效确切。LEF联合糖皮质激素作为活动性增殖型LN的诱导治疗效果与CTX相当，患者的耐受性也较好，主要不良反应有皮疹、脱发、腹泻、白细胞减少和肝酶升高等。但其疗效和安全性尚需大样本随机对照研究来证实。
▲生物性免疫抑制剂应用前景广阔
陈楠教授指出，生物性免疫抑制剂可能是未来LN治疗药物发展的重要趋势之一，具有广阔的应用前景。
抗CD20单抗（利妥昔单抗）是一种人鼠嵌合抗体，对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统及血管炎有效。临床研究表明，利妥昔单抗可明显改善SLE疾病活动度，减少LN患者尿蛋白，改善肾脏病理。利妥昔单抗用于人体可发生注射反应、产生人抗嵌合物抗体，但未见严重不良反应的报道。
SLE是一种B细胞功能亢进的疾病，B细胞需由活化的T细胞来激活，而T细胞活化所需要的共刺激信号包括B细胞刺激因子和CTLA-4等。前者人源化单抗治疗SLE的II期临床试验正在进行中；后者已证实可减少狼疮鼠的尿蛋白并延长其生存期，对SLE患者的I期临床试验正在进行中。
肿瘤坏死因子（TNF）α抗体是否适合用于SLE的治疗尚存在争议，因为在类风湿关节炎及银屑病关节炎的治疗过程中发现，该抗体可以诱导自身抗体产生。其他一些细胞因子抗体在SLE治疗中的作用尚在研究中。
LN是亚洲人的高发病，目前有越来越多的新药可被选择用来治疗，然而我国还没有大规模的研究和随访资料。陈楠教授提出，要对近年来被广泛的新型免疫抑制剂包括生物性免疫抑制剂的疗效和安全性进行评价，以提供循证医学证据。