青蒿素临床应用研究进展

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青蒿素是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。在青蒿素的基础上又开发出了多种衍生物如双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚，均有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用。青蒿素类药作用广泛，其作用机制、特点、应用研究仍处于初级阶段，有待进一步开发。
◆抗疟作用
青蒿素及其衍生物是含过氧桥的倍半萜内酯类新型抗疟药，具有高效、快速、低毒、安全等特点。研究表明，青蒿素对疟原虫配子体有杀灭作用，其强度和剂量与配子体成熟度相关。
早期的研究表明，青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫的机理主要是作用于疟原虫的膜系结构，使核膜、质膜破坏，线粒体肿胀皱缩，内外膜剥离，对核内染色物质也有一定影响，青蒿素及其衍生物通过影响线粒体的功能，阻断疟原虫营养的供应，从而达到抗疟目的。青蒿素类药应用十多年来尚未见有关抗药性的报道，在对多重抗药性恶性疟疾的治疗上，青蒿琥酯和蒿甲醚也有良好的疗效。
◆抗卡氏肺孢子虫肺炎作用
动物实验证实，青蒿素对大鼠卡氏肺孢子虫肺炎有效。用双氢青蒿素60毫克/千克治疗大鼠卡氏肺孢子虫肺炎，大鼠存活数、存活率均高于感染组；治疗后大鼠平均肺重、平均肺重/体重比和包囊数均低于感染组，肺组织炎症反应明显减轻。
进一步的研究表明，青蒿素主要破坏卡氏肺孢子虫膜系结构，引起孢子虫滋养体胞浆及包囊内出现空泡，线粒体肿胀，核膜破裂，内质网肿胀，囊内小体溶解破坏等超微结构的改变。
◆抗孕作用
青蒿琥酯和双氢青蒿素对小鼠、金黄地鼠、大鼠及兔均有抗孕作用，金黄地鼠和豚鼠表现为流产，小鼠、大鼠和兔表现为胚胎吸收。青蒿琥酯(40毫克/千克)×5天可使妊娠大鼠血清孕酮含量下降并损伤胎膜和胎盘使胚胎坏死而终止妊娠；青蒿素对体外培养的人胎膜细胞亦有直接杀伤作用。青蒿素类药对胚胎有较高的选择性毒性，较低剂量即可使胚胎死亡而导致流产，但对母体子宫、卵巢和一般健康状况无明显影响，此类药有可能被开发为人工流产药物。
◆对肿瘤的作用
青蒿素及其衍生物对鼠艾氏腹水瘤细胞和人HeLa细胞有细胞毒活性。用青蒿琥酯处理的HeLa细胞可见梯状DNA和凋亡小体。Beekman等对从9种不同组织中培养的60株肿瘤细胞进行检测发现，双氢青蒿素对白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低。其抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe2+反应产生大量自由基以及烷基化作用有关。
◆抗血吸虫作用
青蒿素及其多种衍生物均有抗血吸虫作用，在整个服药阶段对幼虫期的血吸虫都有杀灭作用，因此具有良好的预防效果。青蒿素还能杀灭进入宿主体内的幼虫，对疫水接触者具有保护作用，用于感染日本血吸虫尾蚴后的早期治疗，可降低血吸虫感染率和感染程度，并可预防血吸虫病发生。其抗血吸虫活性基团是过氧桥，作用机理是影响虫体的糖代谢。在大规模应用青蒿琥酯预防性治疗接触疫水的人群时发现，17031人在服药后无急性血吸虫病发生，因此认为青蒿素预防血吸虫病具有高效、安全、方便等特点，是目前比较理想的预防药。
◆治疗弓形虫感染作用
体外实验证实，青蒿素(蒿甲醚)能抑制弓形虫侵入细胞。青蒿素主要作用于虫体细胞膜、线粒体及细胞核，继而广泛损伤其膜系结构，造成核膜断裂、线粒体肿胀、空泡样变性、内质网扩张甚至出现核碎裂、核溶解现象。
◆对心血管的作用
青蒿素有减慢心率，抗心律失常，抑制心肌收缩力等作用。青蒿素能明显对抗结扎冠脉引起的心律失常，可使氯化钙、氯仿引起的心律失常发作时间明显推迟，室颤明显减少，其作用与其抑制内向整流钾电流和浦肯野纤维瞬间外向钾电流有关。
◆对免疫系统的作用
双氢青蒿素、青蒿琥酯均对超适剂量免疫法诱导的供体鼠T细胞的产生有显著抑制作用，且两者都能增强受体鼠反应阶段细胞的活性。
◆其他
双氢青蒿素对杜氏利什曼原虫有显著抑制作用并呈剂量相关性。其机理系影响杜氏利什曼原虫前鞭毛体DNA合成，使虫体变形，核、动基体不完整，胞质内出现多个空泡，鞭毛脱落。青蒿提取物还可杀灭阴道毛滴虫和溶组织阿米巴滋养体。青蒿琥酯能松弛豚鼠气管平滑肌并非竞争性拮抗乙酰胆碱、组织胺的收缩气管作用，机理与激活腺苷酸环化酶有关，且不被β肾上腺素受体噻吗洛尔所阻断。