王智俊，袁学勤:我国中药新药研发中的问题与思考．

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自1985年国家实施新药审评制度以来，仅仅二十年的时间，我国中药新药研发能力已基本形成规范建设已逐步完善，中药产业已初具规模，我们已经拥有中成药6000余种，可以说我国的中药新药研发工作取得了很大的成果。但是，在种繁荣景象背后，依然存在着很多问题，在众多的中药新药中，真正具有竞争力的确有疗效的中药新药仍是凤毛麟角，在国际草药市场中，我国中药出口额仅占当年世界草药贸易额的3％左右，而且主要是以中药材和饮片的出口为主，中成药出口仅占我国中药出口的15．4％C2)。造成这种现象的主要原因是什么呢?又当如何解决呢?笔者通过对我国中药新药研究现状的简要分析，提出一些建议，与同行商榷。
1 存在问题及产生原因
1．l 不重疗效重分类，不重质量重数量。1999年，国家药监局批准进入．临床研究的中药新药达到600余种，批准生产的新药达到101种，而当年全世界首次上市的新药也不过33种。到了2001年，我国批准的中药新药高达348种。可是真正在临床确有疗效，能长期占据市场，带来较好经济效益的中药新药却很少。细究造成这种现象的根源，一些专家认
为主要原因是因为药物”疗效”的中心位置未得到重视，众多厂家和研究院所急功近利，不重质量而重数量。这一问题产生主要有三原因。其一对有效处方的前期筛选工作不够重视。在研制新药时，往往更重视制剂工艺和质量控制的研究而忽视对处方有效性的筛选，一味地追求制剂水平的高、新，而对处方本身的药效不够重视。而实际上处方本身有效与否，决定着做成的新制剂是否有效。疗效是中药制剂的生命，中药剂型改进的核心是进一步提高药效，制剂首先必须保证有确切的临床疗效，如果舍本逐末，一味追求分离提取化合物、单体，而不顾所研制的制剂有没有疗效，有多大疗效，那最后所得可能是一堆废物。所以，中药制剂现代化必须以确切的临床疗效为基础，没有疗效的中药制剂，其先进性也就失去意义，充其量只是一个科技含量较高的“劣药”。现在新药处方来源多是来自临床中医的经验方或医书中的经典方，众所周知，现在的临床处方往往是大复方．一般都在15—20味药左右，而且在运用时又多有加减，而在当前新药研究技术要求逐步严格的情况下，即使是开发中药六类新药，一般也控制在10味药以内，否则工作量和工作难度都加大很多，缺乏可操作性。而医书中的经典方也不一定能完全切合当前的病机、病证特点，因此这些处方如果不进行筛选，精简为与要治疗的病、证针对性很强的处方，就很难开发成科技含量较高的中药新制剂，这
就出现一个问题，如何将一张大复方进行适当裁减而又能保证其疗效不减呢?现在的做法往往是由临床医生凭经验对其进行取舍，或者由研究者从药学和现代药理学的角度进行取舍，这两种做法都很难保证方子在精简的同时不降低疗效。其二，对中药新药的临床研究要求不够严格。当前在中药新药的研发和评审中，重基础(药学、药理、毒理)轻临床的现象较为普遍，新药临床试验的中心地位未得到应有的重视。我国中药新药审批给人的感觉是“严进
宽出”，即对新药临床前研究工作的要求较高，申请新药临床批文难，淘汰率高，而一旦获得新药临床试验批文，则基本上都能通过临床试验，而顺利拿到生产批文。临床试验风险较小。由于对临床研究的不重视，要求不严格，因而一些临床研究基地对新药临床研究不认真负责，对新药疗效的评价不仔细，不客观，甚至敷衍、编造临床研究记录。经过这种临床研
究得出的新药临床疗效又怎能保证客观真实呢?其三，在新药药学研究部分，侧重于成分的提取和质控的研究而忽视对中药材来源、品种、产地、资源及炮制方法的研究，而我们知道，不同来源、产地的中药材其质量可能会有很大区别，品种、炮制方法不同，药材的成分也会有很大不同。如果不认真核对，用质次的药材或炮制方法不恰当的药材投料，就会直接影响产品的质量与疗效。
l．2 不重视基础研究，没有相应的激励机制。中药新药进行提取工艺研究时，其原则是将处方中各药味的有效成分尽可能多地提取出来而将杂质(即无效成分)尽可能多地去掉。但每一味中药所含成分都非常复杂，究竟该如何取舍是新药研制工作者经常面临的问题。如果每一味中药的基础研究做得很多，药中所含每一类成分或每一个成分其相应的药理作用都能阐明的话，那么问题就很好解决。然而，事实是，虽然我国中药资源十分丰富，共有12000多个品种，但按现代研究方法较深入做过一些化学成分研究的仅近100种，而且都普遍限于单纯化学成分的分离鉴定，对分离出的化学成分缺乏针对性的生物活性研究，有些虽然做丁一些药效试验，但往往不够深入。由于制度的不完善，经济利益的驱动，数药学工作者都更愿意做实用性强的开发研究工作，而不愿从事耗时耗力的基础研究工作。据不完全统计，我国从事中药基础性研究总人数还不足5000人。这就使得我国药学基础研究匮乏，跟不上时代的发展，从而也制约了制剂的发展。因为药物成分与药理作用不能——对应，那么在提取时，就很难做到有目的地进行取舍，为保证药效，往往不敢轻易丢掉哪一类成分，因而也就很难做到”精、细、小”的新剂型。正如张伯礼教授所说，基础研究和创新能力薄弱，成为制约中药现代化的关键问题。
l．3 资源的整合不完善。主要表现在科研院所、高校资源与企业联系不紧密。科研院所、大学拥有大量的知识储备，其科研态度一般较目前的多数企业要更加严谨，实验设计、科研操作要更加规范，科研力量较强。但在新药研究方面却未见有多少成果面市，这主要是由于这些科研院所、高校的研究工作不是直接针对市场而进行，偏重于研究性，因此虽然每年也投人大量经费进行科研，其中也不乏对一些有效的经典方或临床经验方的研究，但往往由于没有充足的资金支持而半途而废了，不能把研究成果迅速转化为生产力，这就造成了资源的巨大浪费，很多科研成果都夭折于”襁褓”之中。而当前有很多中小规模的企业，自身不具备足够的科研能力，或科研水平较低，态度不够严谨，操作不够规范，因而研制出的新药其水平不高，往往不能达到新药的要求。两者之间缺乏密切的联系，导致资源不能很好整合。
1．4 制药企业资金分配不合理，研发资金不足。西方发达国家的制药企业，一般将销售额的10％一20％用于前期研发，而我国研究与开发平均投入仅占产值的O．7％，广告费用却达到5％一10％，这种资金分配的不合理直接导致新技术、新产品研究开发能力不足，新药科技含量不高，产品仅仅只靠铺天盖地的广告和非常规的手段暂时占领市场，维持短暂的销售业绩，而很快就如昙花一现般烟消云散了。因为毕竟质量才是产品的生命，是维持产品市场周期的保证。
2 解决问题的几点建议
2．1 确立药物研制过程中“疗效”的中心位置，加大前期投入，重视有效处方筛选工作，规范临床研究基地工作。中药新药研制的得天独厚之处就在于我国有着丰富的中药资源和浩如烟海的中医方剂，这些方剂都可以作为我们新药研制的方源，但是这些方中多数都是十余味的大复方，研制起来有很大难度，如何将其处方精简是一个重要的严谨的工作，需要中医学、方剂学、中药学、药理学以及中药化学等各方面知识的综合应用，绝不应该单凭现代药理学的认识及中药提取的方便而随意取舍。首先应该对处方进行制方原理的探讨，按照中医方剂理论将其合理地拆方后，进行针对性强的药效学筛选，同时结合现代药理学知识，综合考虑，先筛选出最佳小配方，然后在此基础上再进一步结合药效学做有效部位乃至最后有效成分的筛选，去粗取精，这样才能筛选出确实有效而又科技含量较高的新药处方。这方面的
成功例子也有很多，象清开灵、靛玉红、青蒿素等的研制，均用了大量的时间和精力从古代验之有效的方剂中进行药物筛选，直至有效部位、甚至有效成分的筛选，最终研制成功高质量的中药新药，也正因为其确凿的临床疗效，才使得其保持了良好的生命力。
此外，要严格要求和规范临床研究基地的．临床研究工作。临床研究基地的申请应该经过严格审查，要使临床研究基地真正成为为新药临床疗效把关的研究单位，而不是走形式、走过场的单位。要加强相关培训和监督工作，防止出现敷衍、编造临床研究病例记录的现象，对于临床疗效差的药物要坚决予以“枪毙”。2．2 重视中药学基础研究，逐步建立现代中药理论体系，明确中药有效成分和药理药效间的对应关系。同时国家应该逐步完善激励基础研究的体制。每一味中药本身可以说是一个小复方，所含成分数十至上百种，这也是导致中药药理作用多样性的物质基础．每一味中药在不同的复方中，需要其作用方面也不尽相同。在研制新药提取精制工艺时，经常面临到底该保留哪些成分而除去哪些成分的难题，这就需要有药理学和中药化学研究的基础，需要开展药效与化学成分之间关系的广泛研究。中药要想改进剂型，研制出”精、细、小”的新剂型，就要进行大量的中药学基础研究，坚持化学成分研究和药理学研究相结合的研究方法，即结合药理学研究找出其起药效作用的那些药效活性部位、主要活性成分，将化学成分与药理作用尽可能对应起来，则进行新药开发研究时，可以根据需要而进行合理的取舍，达到改进剂型，或提高疗效，或降低毒副作用，或提高质量的目的。同时国家应该制定相应的政策，鼓励中药的基础研究，加大对专门人才的培养力度，建设国家级中药研发队伍，建立健全知识产权保护制度及专利保护制度，以吸引更多的药学工作者能投入到中药学的基础研究中，为中药制剂的现代化奠定坚实的基础。
2．3 优化整合资源，建立起企业、学校、科研院所之间的密切合作关系，借鉴西方国家新药研发中企业唱主角，逐步形成以企业为龙头的大型中药现代化研究基地。新药研发中应该充分利用高校资源，为企业提供必要的技术支撑。要建立畅通的合作渠道，使研究机构和企业建立紧密联系，建立“官、产、学、研”紧密结合的合作模式，共同把中药新药的研制水平不断提高，避免低水平重复和资金的浪费。近些年这方面已出现了一些成功的范例，如山东新华制药有限公司与中国药科大学合作成立“新中新药研究开发中心”，由武汉健民药业集团、武汉市生物技术研究开发中心、原同济医科大学、湖北中医学．院、湖北大学等单位共同发起组建而成的“武汉市中药现代化工程技术研究中心”等，这些研究中心以企业为作为投入与产业化的主体，以学校、科研院所为技术依托，充分整合中药科研、工程化、产业化链条上的资源，不但能够承担国家级重点课题，同时能将科研成果迅速转化为生产力，创造了巨大的经济和社会效益。我们应该在全国范围内推广这种模式，并在实践中不断完善之，使各方面都能发挥自己最大的作用，投入到中药新药研究开发的产业中，使我国中药新药能尽快地打人国际市场。
2．4 合理分配资金，加大研发投入。企业发展壮大的原动力来自于创新，企业理应成为科技投入、成果研究与转化的主体。如果我们的企业将销售额的10％用于研发，而不是做广告、买项目，那么按2001年销售额2300亿元来计算，则有230亿元(是国家投入的10倍)用于开发，研发能力必将大大增强。
虽然我国的中药新药研究开发现状还存在有很多问题，但可喜的是，我国政府在2002年底正式公布了《中药现代化发展纲要》，已经决定将中药产业作为重大战略产业加以发展，并强化对中药产业的政策扶持。《纲要》规定，到2010年要形成中药现代化基础研究、应用开发及支撑条件平台，国家将设立中药现代化发展专项计划，加快对中药现代化科技、产业、人才培养等方面的投入。与此同时，国家将在中药出口、种植、资源保护、扶贫计划、西部开发以及中药创新产品的审批等方面给予优惠政策。不难想象，有了良好的政策引导，在我们中医药研究工作者的共同努力下，我国的中药新药研发工作必将取得突破性的进展。