雷公藤治疗类风湿关节炎困境突围

来源：中国医药报

□涂胜豪
对类风湿关节炎疗效最为突出的中药首推雷公藤。最早记载雷公藤功效的是明朝兰茂所著的《滇南本草》，书中称其“味辛，性温，有毒，入肝脾十二经，行十二经络”，具有“治筋骨疼痛，风寒湿痹，麻木不仁，瘫痪痿软，湿气流痰”等功效。雷公藤的独特疗效得到国内外众多医学专家的高度重视，则始于20世纪60年代初，自此以后，雷公藤在类风湿关节炎等风湿性疾病的治疗中逐渐推广运用，并于20世纪70年代以后迎来了雷公藤治疗类风湿关节炎的高潮。
但不可否认的是，近几年来，人们对雷公藤治疗类风湿关节炎的关注少了许多，相关的临床和实验研究明显萎缩。而且，由于国内外学术界对中药不良反应的重视，对雷公藤治疗类风湿关节炎的负面报道不断增多，有人甚至一提雷公藤便谈虎色变，彻底否定其在治疗风湿病中的地位和作用。笔者认为，我们应该以科学的精神、严谨的态度，实事求是地认真总结雷公藤治疗类风湿关节炎等风湿性疾病的经验，冷静地分析造成目前困境的原因，找出存在的问题，确定雷公藤在风湿病治疗中的合理地位。
[b]寻找疗效差异原因[/b]
在运用雷公藤治疗类风湿关节炎时，很多临床医生都有这样的体会：有的患者疗效非常理想，有的却疗效平平，有的甚至完全无效。这是什么原因呢？
造成疗效个体差异的原因很多，从药物基因组学的角度，发现不同的类风湿关节炎患者，因其某些重要作用靶点的基因多态性，影响了其对雷公藤的反应。如类风湿关节炎患者IL-1β基因-511C-T多态性，可影响外周血中单个核细胞(PBMC)L-1β的分泌；携带IL-1β-5111I／T纯合子基因型的患者，雷公藤内酯醇对其PBMC分泌IL-1β的抑制作用较弱。又如类风湿关节炎患者TNF-α基因启动子区-308位点G-A多态性与TNF-α的分泌量相关，雷公藤内酯醇对GC基因型组PBMC分泌TNF-α有显著的抑制作用，而对AA或AG基因型组的抑制作用明显降低。
因此，在以后的工作中，还有必要进一步研究药物代谢酶、药物转运蛋白、药物其他作用靶点的基因多态性与疗效的关系。从中医角度来看，类风湿关节炎可分为不同的证型，是否存在雷公藤治疗的最适合证型，这也是今后应进一步研究的课题之一。
[b]克服疗效瓶颈[/b]
一般而言，患者连续服用雷公藤3个月左右，其疗效即达到顶峰，此后疗效难以进一步提高，即进入平台期；若连续服用4个月以上，疗效反有减退趋势，但停药l~2个月后重新再服用，则又能恢复其治疗作用。
为了探求产生这种现象的原因，华中科技大学同济医学院附属同济医院中医科的研究人员在体外采用浓度梯度法，建立健康人PBMC对雷公藤内酯醇耐药的模型。研究表明：雷公藤内酯醇作用于人PBMC一段时间后，能诱导PBMC对雷公藤内酯醇耐药现象，PBMC的部分耐药基因表达明显增加。这提示雷公藤疗效瓶颈的产生可能与机体产生耐药机制有关。
因此，为了避免机体对雷公藤耐药，有必要联合用药、间断用药。实践证明，小剂量雷公藤与其他抗风湿药物联用，既能减少药物不良反应，又能提高疗效。同时，还可以借鉴细菌对抗生素耐药、肿瘤耐药的研究思路，寻找其他对抗药物耐受的方法和措施。
[b]关注终点事件[/b]
对类风湿关节炎的治疗，不仅要关注患者症状、体征的改善，更为重要的是要提高患者生活质量，延缓或阻止骨关节破坏的进程，这是治疗类风湿关节炎的终极目标。西药甲氨喋呤作为治疗类风湿关节炎的经典一线药，国外已经有人按照循证医学的方法，对其进行了长达10余年的系统、多中心的观察，以确定甲氨喋呤对骨关节侵蚀是否有保护作用。这对于研究雷公藤治疗类风湿关节炎以及其他风湿性疾病具有启发作用。
目前已经有大量的文献报道显示，雷公藤能够减轻类风湿关节炎患者的症状和体征，降低血沉、C反应蛋白等炎性指标和类风湿因子滴度，但是对于类风湿关节炎的重要指标——骨关节破坏是否改善，则报道不多，尤其缺乏长期的，如5年以上乃至10年以上的前瞻性研究。因此，长期服用雷公藤制剂对于类风湿关节炎患者生活质量将产生什么样的影响，应是今后临床工作者重要的研究课题。
[b]减少不良反应[/b]
患者服用雷公藤制剂出现严重不良反应的重要原因之一是没有严格掌握适应证。有的人将雷公藤视为特效药，不分男女老幼，单独、长期使用一味雷公藤，在用药过程中不注意监测血常规、肝肾功能的变化。这样不分病情、不看对象、不按规律盲目滥用雷公藤，结果往往适得其反，极易产生严重的不良反应。严格掌握雷公藤适应证，避免滥用是其安全用药的基础。实践表明，只要有针对性而不是无选择地使用，有限制性而不是盲目地使用，既依靠它又不完全依赖它，雷公藤的不良反应是完全可控可防的。另外采用中药复方以增效减毒，进行剂型改革，将小剂量雷公藤与其他中西药联合运用，也是减少其不良反应的重要方法，值得尝试、摸索。
总之，雷公藤的使用应该长期规划，远近结合，既要改善目前症状，又要控制病变的发展。多种药物合理搭配、联合使用及分阶段交替使用，以增强协同疗效，减少不良反应，根据不同个体，不同病情发展阶段及活动程度，有的放矢，动态地制定治疗方案，只有这样才能真正合理、科学、持久应用雷公藤，充分发挥其治疗作用，减少不良反应。
（作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院中医科）