硒的药理学研究

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硒（Se）是目前已知的14种必需微量元素之一。近二三十年来，它以旺盛的生命力向生命科学各个领域渗透，有关它的研究发展迅速。
1973年美国威斯康星大学Rotruck首先报道了红细胞谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px），这是在哺乳动物体内第一个被证实为含硒的蛋白质。第一个硒酶的发现，为硒的生物化学研究奠定了基础。后来陆续发现的硒酶有血浆谷胱甘肽过氧化物酶（PGSH－Px）、磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶（PHG－Px）和Ⅰ型碘甲状腺素5＇脱碘酶（IT45＇D）等。近年来，与硒代半胱氨酸（Se－Cys）相对应的遗传基因密码子TGA在生物体内的发现，使对硒的生物化学本质有了更深刻的认识。与此同时，具有类似硒酶生物活性的小分子有机硒化物Eb鄄selen的出现，为硒的有机化学、药物化学研究开辟了新的领域。
研究表明，硒与癌症、心脑血管疾病、艾滋病、糖尿病、克山病、白内障等40多种疾病的发生发展有关。20世纪70年代，我国以亚硒酸钠防治克山病取得了重大突破。20世纪80年代，我国在用硒防治大骨节病及肿瘤等方面取得了重大进展。因此，硒的药理学、生物学和生物化学性质引起了人们的广泛关注，含硒食品和药物的开发已成为一个研究热点。
目前的研究表明，硒的药理作用主要表现在以下诸方面：
◆抗衰老
机体的老化和衰老程度与营养状况及硒的含量密切相关。硒含量的降低会影响到GSH－Px的活性，GSH－Px的活性减弱，体内自由基则会不断蓄积，成为自然老化过程的致老因子。体内自由基过多会导致脂质过氧化作用的链式反应，形成过氧化脂质（LPO），并可能分解为丙二醛（MDA）。LPO含量的升高导致GSH－Px/LPO比值的降低，机体组织细胞抗氧化能力减弱，使得细胞膜、线粒体膜和微粒体膜等生物膜流动性和弹性降低，损伤膜的结构和功能，改变膜脂成分，从而引起细胞衰老。而MDA也能与蛋白质相互作用，形成一种不能被细胞代谢的物质??脂褐素。随着年龄的增长，主要分布在心脏、大脑等的脂褐素在体内蓄积，导致多种老年性疾病的发生。
硒可以增强GSH－Px的活性，使生成的H2O2被催化还原为水和O2而被清除；同时，可以还原脂质过氧化物，防止LPO、MDA的生成，增强Na＋－K＋－ATP酶活性和生物膜的流动性，保护DNA、RNA和生物膜。因而适当地给人和动物补硒，能防止组织细胞功能的退化、延缓衰老和预防老年性疾病。
◆抗癌
硒可抑制结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和白血病等多种癌症的发生和发展。大量调查表明，人体血硒浓度与癌症死亡率呈负相关。
硒的抗癌机制可能为：（1）抗氧化作用。硒通过GSH－Px催化脂质过氧化物还原成无害物质，从而阻断脂质自由基的链式反应。（2）抗突变作用。硒可对抗致癌物质诱发的基因突变，抑制癌细胞中DNA合成，促进DNA的修复。（3）抑制癌细胞cAMP代谢途径。cAMP有使恶性细胞逆转及抑制癌细胞生长的作用。硒可抑制磷酸二酯酶的活性，使cAMP分解减慢而在癌细胞内堆积，从而抑制癌细胞生长繁殖。此外，硒能增强机体免疫系统功能，也是其防癌抗癌的重要机制之一。
◆增强免疫功能
硒缺乏会降低多种动物的免疫功能，适当补硒可使非特异性免疫、细胞免疫及体液免疫功能得到改善。
在非特异性免疫方面，亚硒酸钠可协同激活因子激活巨噬细胞，增强其杀菌活性，提高其吞噬率。在细胞免疫方面，硒和维生素E协同作用可明显提高自然杀伤细胞（NK）活性和T淋巴细胞转化率，硒能增强淋巴细胞产生白细胞介素－2（IL－2）的能力，而IL－2可明显增强NK对肿瘤细胞的杀伤作用。在体液免疫方面，缺硒时机体的免疫功能减弱，免疫球蛋白和抗体产生受抑制；补硒则可提高机体抗体滴度，增强机体体液免疫功能。但必须注意补硒要适量，过量时反而使抗体减少。
◆抗HIV
在人类免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV－1）中可能存在编码硒蛋白的UGA密码子，由其编码的含硒蛋白可能对HIV的表达起抑制作用。在体外，硒对HIV－1的复制具有调节作用。缺硒可发生使HIV致病性增强的移码突变，适量补硒可对HIV早期感染有保护作用。硒缺乏和HIV感染的病理状态存在潜在的联系。有数据显示，AIDS病人血硒水平明显低于健康者，且随AIDS患者病情加重而加深。提高血硒水平，可增强T细胞免疫功能和GSH－Px的抗氧化作用，从而减缓或阻止AIDS的发生发展。
◆降血糖
研究发现糖尿病患者血硒平均值明显低于健康人，服含硒中药可改善其症状。动物实验表明，硒可增强大鼠血中GSH－Px活性，降低血中LPO水平，减轻链脲佐菌素的致糖尿病作用。硒还能提高糖尿病小鼠的葡萄糖耐量，表明硒对外源性葡萄糖所致的血糖升高有拮抗作用。近年的研究表明，硒具有降低血糖和调控胰岛素代谢过程等拟胰岛素作用。
◆保护心脑血管
硒参与保护细胞膜的稳定性和正常通透性，抑制脂质过氧化反应，消除自由基，从而维持心肌的正常结构、代谢和功能。
硒和维生素E复合剂可减少心绞痛的发作次数，对缺血缺氧心肌具有保护作用。硒可改善和提高急性心梗病人的红细胞变形能力，改善心肌组织的血液供应，减轻心肌损伤，缩小梗死范围，故补硒可预防和治疗急性心梗。临床研究证明，术前口服硒可在心内直视手术中有效保护心肌在缺血再灌注期间免受自由基的损伤，由此推测，硒也可用于防护在心脏手术中由于缺血再灌注产生的自由基对脑微循环的损伤。
◆防治肝坏死
缺硒会使细胞膜Na＋－K＋－ATP酶和5＇－核苷酸酶的活性明显降低及其含量减少，这被认为是引起肝坏死的组织化学因素。补硒及给予维生素E对防治肝坏死有一定作用，这可能与抑制体内过氧化物的形成有关。
◆拮抗有毒元素
硒能拮抗由Cd、Hg、As、Mo、Cu、Pb等重金属引起的损伤作用，如硒不仅能预防Cd引起的睾丸损伤，而且还可减轻Cd对其它组织的影响，消除F－、NO2－等有毒物质的毒性，减少重金属离子在体内的沉积。研究还表明，有机硒能增加大鼠尿液、粪便中Cd的排出。
◆预防白内障
实验表明，白内障晶体中SOD活性升高，可能是晶体内的超氧负离子浓度升高，刺激晶体所产生的一种保护作用。虹膜和晶状体含硒量丰富，而晶体内巯基含量、LPO含量及SOD活性的变化表明，缺硒能使晶体产生自由基，从而导致白内障。硒酶和硒化物则可以拮抗缺硒所致的晶体内生化变化，消除自由基，改善晶体内源性抗氧化能力。因此，补硒有保护视神经、预防白内障、增强视力的作用。