第三代双膦酸盐伊班膦酸研究新进展

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骨是恶性肿瘤常见的转移部位,据统计,最常发生骨转移的原发肿瘤为乳腺癌和前列腺癌,发生率高达65%~75%,其次为甲状腺癌60%、肺癌30%~40%和肾癌20%~25%。肿瘤骨转移可引起骨痛、病理性骨折、高钙血症、神经根压迫、脊髓压迫等一系列并发症,严重影响患者的生活质量。双膦酸盐是目前肿瘤骨转移引起的相关性骨病的标准治疗方法。
今年3月22-24日在瑞士达沃斯举行的双膦酸盐全球论坛上,有关第三代双膦酸盐-伊班膦酸(邦罗力)的最新研究进展颇引人注目,其中双膦酸盐的肾脏安全性研究是最受关注的话题之一。美国学者Lucia Antr?觓s等人进行的邦罗力、唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤(MM)患者肾脏安全性的回顾性研究在这方面做了有益的尝试。
肾脏损害是MM常见的临床表现之一,在应用双膦酸盐治疗MM患者的转移性骨病时应尤其注意预防肾脏毒性,尽管目前临床常用的双膦酸盐都能预防骨骼事件的发生,但在药物肾脏安全性方面存在差异,因此选择安全性较好的药物是治疗关键。这项邦罗力、唑来膦酸肾脏安全性的比较研究始于2001年5月,至2005年12月结束,历时4年多,共入组84例MM患者,入选标准为:
● ≥18岁
● 临床积极治疗中
● 确诊为MM
● 静脉用唑来膦酸(4 mg)或邦罗力(6 mg)≥1次
● 双膦酸盐治疗前后检测血清肌酐(Scr)≥1次
84例患者分别接受唑来膦酸单药(n=47)、邦罗力单药(n=15)、或先后接受唑来膦酸和邦罗力治疗(两药应用间隔至少28天,n=22),疗程1年。研究将患者分为邦罗力组(n=37)和唑来膦酸组(n=69)。
研究比较了患者接受双膦酸盐治疗前后肾小球率过滤(GFR)和血清肌酐(Scr)水平,肾脏损害定义为:
● Scr水平升高≥0.5 mg/dl(治疗前Scr<1.4 mg/dl)或升高≥1.0 mg/dl(治疗前Scr≥1.4 mg/dl)
● GFR较治疗前降低≥25%
研究数据单变量分析显示,MM患者接受邦罗力治疗后发生肾脏损害的百分比远远低于唑来膦酸治疗的MM患者(图1),唑来膦酸组患者肾脏损害风险几乎是邦罗力组患者的3倍(Scr RR 3.5, P=0.0036; GFR RR 2.6, P=0.0002)。唑来膦酸组肾脏损害的发生率(单个病人每年的肾脏不良反应事件)显著高于邦罗力组(图2)。
在接受邦罗力治疗的37例患者中进行亚组分析,结果证实既往接受过唑来膦酸治疗的患者更容易发生肾脏不良事件(Scr RR 6.1,P=0.023;GFR RR 2.4,P=0.029)。先接受唑来膦酸治疗的患者在接受邦罗力治疗期间Scr有下降的趋势,而同样的患者在接受唑来磷酸治疗时Scr水平呈现相反的上升趋势(图3)。
这项研究的结果证实,唑来膦酸与邦罗力相比显著增加MM患者肾脏损害的风险和发生率,尽管这一结果仍需要前瞻性随机对照研究进一步证实,但对临床医师选择双膦酸盐药物,了解其安全性差异仍有借鉴作用。
这届会议还介绍了有关邦罗力负荷剂量缓解骨转移性疼痛的研究进展。瑞士Roger von Moos等专家介绍了6例晚期转移性骨病患者应用负荷剂量邦罗力的疗效,证实邦罗力负荷量(6 mg qd×3天)可迅速缓解骨痛,值得注意的是负荷剂量不会引起肾功能损害或其他不良反应。希腊Vassilios Vassiliou教授总结了45例转移性骨病患者的治疗情况,证实邦罗力联合放疗能有效治疗各种成骨性或破骨性骨转移,负荷剂量邦罗力(6 mg qd×3天)强化治疗后标准剂量(6 mg q3w-q4w)维持可显著缓解转移性骨痛。如果进一步的随机对照试验能证实上述临床观察结果,邦罗力负荷剂量将有可能成为转移性骨痛的标准用法。