石药探索依托度酸的合成新法

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据中国医药报河北讯 近日，石药中诺公司的研究人员在原来的合成路线的基础上，先合成依托度酸乙酯，经水解、水相酸化直接制得依托度酸粗品，再用异丙醇-水重结晶得到依托度酸，摸索到一条更简便的依托度酸合成路线。
依托度酸是一种新型非甾体抗炎药物，具有确切的抗炎镇痛作用，但是其有更高的胃肠安全性，有很好的临床应用价值。以往报道的依托度酸合成工艺主要是先制得依托度酸酯，再经水解、酸化，有机相结晶，甲苯（或苯）-石油醚精制得到。
研究人员将一定比例的甲苯、7-乙基色氨醇、丙酰乙酸乙酯，混合后搅拌降温到0℃～5℃并保持此温度，滴加一定量的浓度为30%的氯化氢乙醇溶液；反应结束后，分别向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液和适量水，充分搅拌后，分层，浓缩有机层，残余物用甲醇-异丙醇混合物搅拌过滤，真空干燥得到呈微黄色的结晶性固体，即托度酸乙酯。然后将一定量的托度酸乙酯、95%乙醇，20%氢氧化钾溶液，加热回流3小时，反应混合物分别用适量二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，分相，有机相回收；水相冷却至10℃以下，搅拌，滴加盐酸溶液调节pH值为1.5～2.0，保温搅拌1小时，抽滤，水洗，真空干燥得依托度酸粗品，用异丙醇-水重结晶得到白色结晶性粉末依托度酸，含量（HPLC法）99.3%（USP27含量≥98.0%），TLC检测单点，与对照品一致。研究人员认为，此工艺操作简便、成本低、易于工业化生产。