创制送“瘟神”的药物——呋喃丙胺

来源：中国医药报

□陈征贻
血吸虫病是一种严重危害人体健康的寄生虫病。血吸虫一般在宿主体内产卵，卵随粪便排出后，在水中孵化为毛蚴，幼虫侵入水中的钉螺，发育繁殖成尾蚴，再逃逸到水中，人体接触含有尾蚴的水源后，尾蚴即可从皮肤侵入人体内而导致发病。血吸虫病患者早期可以不出现症状，或者仅有腹痛、腹泻、大便带血和乏力等非特异性症状。此时，如果不能及时治疗，病情迁延不愈，则会发展成慢性血吸虫病。如果儿童患了血吸虫病，则会影响其生长发育，不仅身高受限，而且智力低下；女性患了血吸虫病，则会出现月经不调，甚至影响到生育。如果血吸虫病到了晚期，患者就会出现腹部隆起、腹水、肝脾肿大、全身恶液质等症状，有的患者甚至会出现大量呕血而导致死亡。
解放前，我国南方广大地区曾饱受血吸虫病的危害，因其到处肆虐，而被称为“瘟神”。解放初期的调查显示，我国血吸虫病流行极为严重，长江中下游各省有钉螺的地区面积达到148亿平方米，全国血吸虫患者约有一千多万，有一亿人受到了感染。对于血吸虫病的防治，党和国家给予了高度重视，投入了大量人力物力进行专项整治。1958年，江西省余江县曾采取深翻土地的办法防治血吸虫病，取得了可喜的成绩。同年6月，毛泽东主席看到《人民日报》上关于此事的报道后，欣喜地挥毫写下了著名诗篇——《送瘟神》。
在防治血吸虫病的工作中，寻找到安全有效的抗血吸虫病的新药成为我国医药科技工作者面临的一项重要而艰巨的任务。虽然那时我国组织开展了大规模的防治血吸虫病工作，然而并没有一类有效又安全的治疗药物，沿用的仍是1918年以来一直使用的锑剂。锑剂因含有重金属“锑”，对心脏、肝脏、肾脏等均有一定的毒害作用，且副反映大，使用不便，需注射治疗。
为了改变我国血吸虫病治疗缺乏创新药物的现状，上海医药工业研究院在此领域经过多年研究创新，研制出非锑剂抗血吸虫病药，为我国的血吸虫病防治工作做出了突出的贡献。
研究之初，上海医药工业研究院寄生虫病药物研究小组首先对传统的锑剂进行了剂型改造和化合物结构修饰等研究，但治疗效果仍不理想，没有从根本上解决锑剂严重毒副作用的问题。因此，寻找不含重金属“锑”的、低毒的、高效的口服抗血吸虫病药物成为研究小组必须要面对的一个重大难题。
时任上海医药工业研究所（上海医药工业研究院前身）合成室主任、我国药物化学的奠基人雷兴翰在参考国内外有关文献的基础上，提出了“强烈的消毒杀菌剂都具有驱虫效力”的观点。在这一论点指导下，雷兴翰和同事们设计合成了百余种不同成分的杀菌剂。经中国医学科学院寄生虫病研究所药理筛选，研究小组最终研制出了呋喃类抗血吸虫药物——呋喃西林，此药在治疗感染了日本血吸虫病的动物实验中能杀灭病原菌。这一结果使雷兴翰的观点得到了初步证实。
之后，研究小组又发现硝基呋喃丙烯酰胺及其酯类衍生物比呋喃西林有更强的抗菌效力，于是，他们又对这类化合物进行了合成研究。经过药理实验的筛选，雷兴翰和同事们于1960年合成出了硝基呋喃丙烯酰环己胺，该药对小鼠体内感染的日本血吸虫有显著抑制作用。在此基础上，他们又合成了更多的不同种类的酰胺与酯类衍生物，共计有1100多个化合物。经反复药理实验测试，其中的呋喃丙胺（F-30066）对实验小鼠感染的血吸虫病有预防及治疗作用，其灭虫率可达100%；对家兔、家犬的血吸虫感染灭虫率分别为97%～100%及85%～91%；对体外的血吸虫成虫，当呋喃丙胺浓度达到3.25微克/毫升时即有抑制作用。当呋喃丙胺被应用于临床后，还发现该药对急性血吸虫病患者有特异的退热作用。１９６１年６月，嘉兴血吸虫病防治院将呋喃丙胺用于临床治疗，先后对202例晚期、急性或慢性血吸虫病患者进行疗效观察，证实这一药物具有明显的退热和杀虫作用。
1964年，呋喃丙胺项目获得了国家技术发明一等奖，该药后被收载于《中国药典》，是国际上第一个非锑剂类的治疗日本血吸虫病的口服药。美国Burger教授主编的《药物化学》第三版寄生虫病药物一章中，对该药也做过详细介绍。随后，由上海医药工业研究院王其灼、耿国武带领的合成工艺组对该项目进行了工艺上的改进，使药物生产成本降低、产量扩大，并于上海大众制药厂成功投产。
据估算，呋喃丙胺这一由我国自主创新的药物共治疗血吸虫病患者达百万余例，为我国血吸虫病的防控立下了汗马功劳。1986年11月，雷兴翰因对上海市消灭血吸虫病工作所做的杰出贡献，获得了中共上海市委血吸虫病防治领导小组批准的“记大功一次”的奖励。
目前，虽然在血吸虫病的治疗上有了比呋喃丙胺更为有效的药物，但雷兴翰和他的同事们研制出国际上第一个非锑剂类口服抗血吸虫病药的历程，仍然值得历史铭记。
编后：
2005年的统计数据显示，我国仍有血吸虫病患者84.3万人（其中晚期血吸虫病患者2.8万人），有钉螺的地区面积达38.5亿平方米，血吸虫病防治工作仍面临严峻的形势。在此新中国成立60周年庆典到来之际，本文通过回顾我国及国际上第一个非锑剂类的治疗日本血吸虫病的口服药——呋喃丙胺的研制历程，希望能给血吸虫病防治战线上的工作者们带来更大的动力和帮助。