协同互补降低毒副作用——拉米夫定联合中药治乙肝研究成热点

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拉米夫定是核苷类抗乙肝病毒药物，以其口服方便、高效、不良反应少而备受欢迎。但长期应用可产生耐药株，且停药后又会出现病情反跳和复燃。中药在治疗慢性乙型肝炎方面，无论是抗病毒、恢复肝功能、防止肝纤维化、调整免疫机能，还是改善临床症状等都有一定的特点。运用拉米夫定联合中药治疗慢性乙型肝炎的思路已成为新的研究热点。
■拉米夫定与单味中药联用
与苦参素联用苦参素的有效成分是氧化苦参碱(纯度达98%以上)。研究表明，其具有抗病毒、稳定肝细胞膜、阻断肝细胞凋亡、调控免疫、抗肝纤维化、促白细胞升高、降酶退黄等功效。
科研人员应用拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎，并与单独使用拉米夫定进行对照。在肝功能改善方面，联合组3个月、6个月的显效率分别为88%、90%，对照组则分别为50%、66%，联合组优于对照组(P<0.01)。在抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制方面，6个月后联合组乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）阴转率为90%，略高于对照组80%；从停药6个月后HBVDNA、e抗原（HBeAg）复阳率看，联合组明显低于对照组(P<0.01)。表明两药联合应用起到了互补与协同作用，对恢复肝功能及抗病毒均有较好疗效，可明显提高拉米夫定抗乙肝病毒的治疗效果，降低其停药后的复阳率，缩短其疗程，从而减少病毒变异的发生。
与五味子制剂联用五味子是目前常用的保肝降酶药物。科研人员运用拉米夫定联合五味子制剂治疗乙型肝炎48例，结果表明经两药联合治疗后，肝功能复常率及HBVDNA的转阴率与单用拉米夫定组相比，有显著性差异(P<0.01)。
与猪苓多糖联用猪苓多糖系从猪苓中提取的有效成分，为葡乳糖多糖体。药理实验表明，该药能促进肝细胞再生，增加肝糖原合成及糖化异生作用，并能提高机体免疫功能，促进抗体形成，改善肝功能，降低谷丙转氨酶及抑制乙肝病毒复制。
科研人员观察了拉米夫定联合猪苓多糖对慢性乙型肝炎患者的疗效。结果表明，治疗8周时，两组HBeAg阴转率、HBVDNA阴转率差异并不大，但24周、40周时差异有显著性意义。提示拉米夫定联合猪苓多糖治疗慢性乙型肝炎疗效肯定，安全性好，较单一使用拉米夫定能更有效地抑制乙肝病毒复制，提高HBeAg血清转换率，减少耐药性的产生。
■拉米夫定与中药复方联用
与叶下珠复方联用科研人员对叶下珠复方和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效做了比较。研究结果显示，合用组肝功能复常率和HBeAg阴转率均高于拉米夫定组(P<0.05)，而HBVDNA阴转率高于叶下珠复方组和拉米夫定组(P<0.01)；叶下珠复方组肝功能复常率、HBeAg阴转率均高于拉米夫定组(P<0.05)，而HBVDNA阴转率低于拉米夫定组(P<0.05)。叶下珠复方由叶下珠、黄芪、三七等组成。研究证实，叶下珠复方联用拉米夫定组既保持了叶下珠复方肝功能复常率及HBeAg阴转率高的优点，又保持了拉米夫定HBVDNA阴转率高的优点，而且还能克服叶下珠复方HBVDNA阴转率低，拉米夫定HBeAg阴转率低的缺点。
与晶珠肝泰舒联用晶珠肝泰舒以清热解毒、祛湿退黄、扶正固本为组方原则。主要药物有藏茵陈、唐古特乌头、黄芪、苦荬菜、小檗、甘草等。科研人员运用晶珠肝泰舒联合拉米夫定治疗慢性乙型性肝炎。治疗3个月后，两组(治疗组用晶珠肝泰舒联合拉米夫定、对照组单用拉米夫定)在HBsAg、HBeAg、HBVDNA阴转，肝功能复常以及症状、体征的恢复等方面差别无统计学意义(P>0.05)，但IFN-γ、IL-4水平变化则有显著性差异。认为在较短期的疗程中，晶珠肝泰舒联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，对调整特异性细胞免疫指标IFN-γ、IL-4有较好作用。
与治肝灵冲剂联用科研人员对拉米夫定、治肝灵冲剂联合治疗慢性乙型肝炎的近期疗效进行了研究。治肝灵冲剂由黄芪、丹参、虎杖、白英等组成，能清理湿热、健脾益气、活血化瘀，可有效改善肝脏微循环、促进肝细胞恢复、加快解毒和提高免疫功能、改善肝功能和抑制肝炎病毒复制。单用拉米夫定与拉米夫定联合中药治肝灵冲剂治疗慢性乙型肝炎，在HBVDNA转阴方面，疗效相近，无明显差异，联合组略优于单用组；但在HBeAg的阴转上，联合组达64%，而单用组仅16%，差异显著，且转阴患者未发现有HBV前C区变异株；在改善肝功能方面，联合组丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率为88%，单用组为64%，统计学上亦有显著差异。
与自拟扶正解毒汤联用科研人员运用自拟扶正解毒汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。该方由生黄芪、茯苓、柴胡、虎杖、白花蛇舌草、茵陈组成。实验结果表明，扶正解毒汤联合拉米夫定在抑制HBV复制方面具有协同作用，其HBVDNA阴转率及HBeAg阴转率均高于单用拉米夫定组。
与养肝合剂联用养肝合剂由丹参、连翘、山楂、女贞子等组成，具有健脾益气、养肝益肾、清热解毒、活血化瘀之功。科研人员观察了养肝合剂联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效。研究证实联合用药在抑制病毒复制，HBeAg/抗-HBe血清转换及改善肝功能等方面均较单用拉米夫定疗效好。停药后随访6个月结果显示，治疗组HBVDNA阴转率和ALT正常率无明显下降，HBeAg阴转率和抗-HBe阳转率有所增加，提示有治疗后效应，反跳率较单用拉米夫定组低。
与肝纤方联用科研人员采用肝纤方(制大黄、鳖甲、首乌、赤芍等)联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎31例，并与单用拉米夫定治疗37例随机对照观察1年。结果发现，肝纤方配合拉米夫定治疗组总有效率(完全应答+部分应答)达90.3%，与对照组比较有显著性差异(P<0.05)，且无1例乙肝病毒基因型变异(YMDD阳性)发生；而对照组出现阳性5例(占16.7%)；其他客观指标治疗组也略优于对照组。药理研究表明，方中首乌、黄芪、赤芍、丹参等药物能提高机体免疫力，使外周血CD3/CD4比值回升，能协助拉米夫定使病毒得以有效抑制。此外，还能克服拉米夫定促变异株形成及停服拉米夫定后病情反跳的发生。
■拉米夫定治疗后再联合中药治疗慢性乙型肝炎
随着拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的深入，耐药变异已成为不容忽视的问题。科研人员将46例耐药性乙型肝炎患者随机分为A、B两组，两组均在继续服用拉米夫定的基础上加用甘草酸二铵、葡醛内酯等保肝治疗，以3个月为1个疗程。在此基础上A组加用苦参素400～600毫克/天，肌肉注射，1疗程后B组未达显效者列入A组治疗，A组有效但未达显效者继续下1疗程，无效或病情恶化者采用其他方法治疗。治疗结果显示，A、B两组HBVDNA、HBeAg阴转率分别为56.0%和42.8%及9.5%和11.1%，ALT复常率分别为64.0%和48.6%；综合疗效A组11.0%、B组2.0%，两组差异显著。表明苦参素对拉米夫定治疗后的耐药性乙型肝炎有较好疗效。
鉴于拉米夫定单用治疗的弊端，加之中医药在治疗中体现的优势，拉米夫定联合中医药治疗慢性乙型肝炎的思路已经成为新的研究方向，具有很大的研究价值。有学者认为，中药与拉米夫定联合治疗可能是通过中药的预处理增强了拉米夫定的敏感性，中药的多靶点抗病毒作用与拉米夫定的协同作用，弥补了拉米夫定用药间歇期达不到有效作用浓度的不足，但此机理尚需进一步研究证实。由此可见，如何科学规范地证实其作用的确实有效性将是下一步应当认真思考和探讨的问题。