我国医学专家揭开多巴胺相关疾病之谜

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北京协和医院等4家医疗单位的专家，历时12年,利用分子核医学手段，在多巴胺，转运蛋白（DAT）、多巴胺（DA）受体等分子水平上，全面、系统地探讨了DA系统相关疾病（如帕金森病、实验性吗啡依赖、衰老及实验性记忆障碍等）的DA功能变化机制。日前，这一研究成果获得了中华医学科技奖三等奖，凸显出分子核医学技术在重大老年疾病的发病机制、早期诊断、疗效评价和预后等研究中的独特优势。
DA系统是大脑内非常重要的一个神经递质系统，主要掌管运动、学习及精神等的神经调节。DA的作用要依靠位于神经元突触前膜的DAT和突触后膜的DA受体（D1、D2）来完成，这两个方面是观察DA系统功能变化的重要靶点。目前，临床已知帕金森病的发病、治疗及预后与DA系统关系密切，而药物依赖成瘾、衰老和痴呆的发病也与DA系统有关。然而，人们并不清楚，在这些疾病的发生、发展中，DA系统究竟如何起作用、呈现什么样的变化规律。北京协和医院核医学科林岩松带领课题组，通过分子核医学示踪剂，系统地观察了多种急、慢性实验动物模型DAT、D2受体等的变化规律。由于DA系统，尤其是DAT和D2受体的变化发生在临床症状出现之前，所以，DA系统分子功能显像对上述疾病的早期诊断、疗效评价乃至临床前诊断具有潜在的临床价值。
林岩松等在国内首先制备了从大鼠到猴等一系列急、慢性帕金森病动物模型，然后通过采用125I-IBZM显像剂及放射自显影等核医学技术，观察到急性帕金森病动物模型脑D2受体出现上调变化（脑内DA减少时，D2受体出现的一种代偿性调节反应），并与动物模型的病理形态学及行为功能呈良好的相关性，而脑血流灌注在此时尚无变化，提示DA系统的变化要早于脑血流灌注的改变。当研究人员进一步采用多巴类药物对帕金森病动物模型进行替代治疗后，在检测到动物模型脑内DA含量及其代谢产物明显增加的同时，他们还发现其上调的D2受体开始下调。该研究从临床前角度为帕金森病治疗的监测提供了分子核医学依据。
我国传统中医学根据“经络学说”，采取针刺疗法，可以明显地改善帕金森病患者的症状。为了找到电针治疗效果的客观证据，林岩松观察了帕金森病模型动物针刺前后DA受体的分子影像学变化。结果发现，电针治疗实验性帕金森病主要通过提高动物脑部的DA含量、降低D2受体的上调效应来实现治疗效果。这一研究通过采取分子核医学手段，在活体无创条件下，从分子水平揭示并证实了祖国传统医学在疾病治疗中的作用。有关该研究的思路和实验设计属国际领先技术水平。
研究人员还在国际上首先应用D2受体及DAT联合显像技术，观察了慢性帕金森病动物模型（猴）脑内DA系统功能变化，发现与急性模型变化不同，慢性帕金森病模型猴的DAT及D2受体均下降，且DAT的下降与帕金森病模型猴的行为功能改变呈高度正相关，证实了DAT指标能比D2受体指标更直接地反映DA能的变化。
在吗啡类药物依赖成瘾的研究中，研究人员通过建立急、慢性吗啡类药物依赖动物模型，观察到吗啡类药物依赖的形成原因在于脑内DA系统产生了适应性变化，在吗啡依赖模型鼠对吗啡出现明显的地点偏爱的同时，其脑内出现了DAT的上调和D2受体的下调反应。其中，DAT的上调是在突触间隙DA浓度的直接调节下发生的，变化速度快。而当研究人员将戒毒药物东莨菪碱注入吗啡依赖模型鼠体内后，模型鼠对吗啡的地点偏爱程度减弱，同时其DAT的上调反应、D2受体的下调反应也在一定程度上被减缓或阻止，这就为东莨菪碱通过干预DA系统来实现戒毒作用提供了分子影像学证据，提示DA功能显像可用于观察戒毒效果。这一系列研究国内外尚未见相关报道。
研究人员还率先采用分子核医学手段，研究了实验性痴呆及自然衰老大鼠记忆功能与脑内多巴胺系统的变化。结果发现，无论是老年性痴呆（AD）模型还是自然衰老动物在近期记忆力下降或受损时，其DAT、D2受体均有明显的变化。其中，自然衰老大鼠表现为脑内DAT、D2受体密度降低（推测可能是衰老引起了DA能神经元退行性变，使得DAT、D2受体的合成减少）。而AD大鼠模型则表现为DAT、D2受体下调。提示DA系统功能显像有望成为阿尔茨海默病早期诊断的一个重要手段。
据悉，此项系列研究是迄今国内采用分子核医学手段对DA系统相关疾病最为全面、系统、深入、创新的研究，该研究发表的一系列有影响的论文，促进了国内核医学界对DA系统分子显像的高度关注和深入探讨。