硝酸酯类药物,利乎,害乎?

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由于良好的治疗效果,硝酸甘油(GTN)是目前应用最为广泛,同时也是最“高龄”的心血管药物之一。自从19世纪70年代被认识到具有缓解心绞痛的作用至今,GTN已有130多年历史。在这100多年中,人们对GTN作用机制的研究从未间断,直到上世纪80年代,终于取得突破性的进展。但是,随着人们对GTN作用机制认识的深入,新的问题不断“浮出水面”。
对硝酸酯类药物疗效的质疑
随着循证医学的发展,以欧美国家为首的一些医疗机构组织了一些大规模的临床试验,旨在从临床角度对一些传统的治疗方法和手段进行综合评价,其中一些就是针对硝酸酯类药物的。出人意料的是,这些试验均表明,硝酸酯类药物对再灌注心脏缺乏显著的保护作用, 甚至有些研究表明长期使用硝酸酯类将加重心肌损伤。虽然这些试验并没有否定硝酸酯类的治疗效果,但已经对硝酸酯类药物的临床疗效提出了很大挑战。
根据以上研究结果,可以提出两种解释:第一,硝酸酯类药物不具备预期的心肌保护作用,由于大量实验和临床研究均表明硝酸酯类药物在短期内具有显著的心肌保护作用,因此这种解释被否定;另外一种解释就是在保护缺血/再灌注心肌的同时,硝酸酯类药物具有另外一种不为人所知的损伤作用,该作用与其保护作用相抵消。但是,如果这种潜在的损伤作用存在,其机制如何?
NO是一柄“双刃剑”
一氧化氮(NO)是硝酸酯类药物扩血管作用的主要效应因子。通过不断地深入研究,研究者们发现,除了心肌保护作用外,NO对缺血心肌还可能存在一种“潜在”的损伤作用。内皮细胞、心肌细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞均可以合成NO。由于NO具有脂溶性,且能与胞浆中的多种成分(Fe2+、-SH、O2-等)结合和(或)发生反应,使其激活或丧失正常的生理功能。近年的研究显示,NO对凋亡具有双重调节作用。1993年,Albina等首次报道了NO的促凋亡效应。
随着研究的不断深入,研究者们逐渐认识到过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)可能是NO损伤作用的主要原因。ONOO-是NO和超氧阴离子(O2-)的反应产物。既往的研究证实,在再灌注过程中,由于O2-生成增多以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的激活,从而引起ONOO-大量生成。ONOO-具有很强的氧化和硝基化作用,可以对细胞内众多的蛋白、巯基(-SH)、脂质进行修饰,影响其功能,进而对心肌细胞造成损伤。
我们的分析、论证和认识
综合基础和临床试验结果,我们认为硝酸酯类存在潜在的心肌损伤作用,这种作用与体内的氧化还原环境,特别是ONOO-的生成密切相关。根据设想,首都医科大学附属朝阳医院心脏中心和第四军医大学联合进行了系列研究,旨在证实硝酸酯类药物是否对再灌注心肌存在损伤作用;如果存在,机制如何;是否存在某种方法,能够有效地降低硝酸酯类损伤,最大限度发挥其心肌保护作用。
我们的研究结果显示,长时间、大量使用硝酸酯类,特别是对硝酸酯类产生耐受后,可能加重心肌再灌注损伤和内皮细胞功能紊乱。同时,长期、大量使用硝酸酯类将增加体内ONOO-的含量,这种改变与硝酸酯类损伤之间存在密切的相关性。另外,给予外源性还原性巯基(-SH)可以降低硝酸酯类损伤,延缓硝酸酯类耐受的发生。最近国外的一些相关性研究从不同侧面支持了我们的观点和结论。
对合理使用硝酸酯类药物的意见
由于对长期使用硝酸酯类药物的危害缺乏足够认识,目前临床上在硝酸酯类药物的使用方面存在大量不规范行为。在没用彻底弄清作用效果的情况下,倾向于大量、长期地使用硝酸酯类药物。我们的研究显示,大量、长期使用硝酸酯类药物,特别是诱发硝酸酯类药物耐受后,将加重心肌再灌注损伤。硝酸酯类药物可以明确缓解心肌缺血的症状,但是随着使用时间延长,剂量增加,硝酸酯类逐渐改变了体内的氧化还原环境,进而引起相应的损伤。因此在临床上,为了避免不必要的心肌损伤和内皮功能紊乱,硝酸酯类最好仅作为缓解症状的药物,尽可能避免维持使用。同时,如果在给予硝酸酯类的同时加用还原性-SH,可能缓解硝酸酯类损伤,最大限度地发挥其作用。