专家谈头孢曲松钠不良事件及防范对策

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继去年2月发布关于修订头孢曲松钠说明书紧急通知（要求增加“警示语”和“注意事项”）后，国家食品药品监管局今年7月在例行新闻发布会上，又因该药不良事件报告总量、严重不良事件报告数量在抗感染药中均占较高比例而提醒公众慎用。作为抗感染药中颇具代表性的品种，头孢曲松钠在临床治疗中具有重要地位，但是随着不合理使用现象的日益严重，致使越来越多的致病菌对其产生了耐药性，同时也增加了药品不良事件的发生，给公众健康和生命安全造成威胁。那么，如何认识头孢曲松钠的不良事件，如何防范其不良事件的发生？记者日前采访了国内有关专家，他们表示，合理用药是减少其不良事件发生的最大“法宝”，只有科学、合理、规范地使用，才能降低或尽量避免药品严重不良事件的重复发生。
▲严重不良事件应予关注
湖北省黄冈市第一人民医院药剂科主任王树平主任药师经常在网上和大家交流临床药学学术经验，并因此为许多药学人员熟知。他告诉记者，头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用。该药对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有强大的抗菌活性，临床主要用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。头孢曲松钠最大的特点是疗效稳定，半衰期长达8小时，具有24小时的杀菌活性，一天只需给药一次（其他头孢类抗生素一天需要给药2～3次），因此备受临床青睐。
2007年下半年以来，国家药品不良反应监测中心对头孢曲松钠进行全面评价，结果显示：头孢曲松钠在合理使用情况下，利益明显大于风险。但由于不合理用药现象广泛存在，使得用药风险明显扩大，不良事件数量明显增多。截至2007年6月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共有不良反应/事件报告80余万份，抗感染药不良反应/事件报告约占50％，其中有关头孢曲松钠的病例报告为2.6万余份，占整体报告数量的近3％，其中严重病例报告1173例（含死亡病例80例），在抗感染药中又均占较高比例。
头孢曲松钠严重不良事件主要表现为以下几个方面：全身性损害，占严重不良事件的59％，表现为高热、双硫仑样反应、过敏样反应，如过敏性休克等；呼吸系统损害，占严重不良事件的30％，表现为呼吸困难、喉头水肿、哮喘发作、急性肺水肿、呼吸衰竭等；皮肤及其附件损害，占严重不良事件的5％，表现为发疹型药疹、剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性表皮坏死松懈型药疹等；心血管系统损害，占严重不良事件的2％，表现为心律失常、心力衰竭、心跳骤停等；其他还包括血液系统损害（表现为血小板减少、溶血性贫血、全血细胞减少、凝血障碍等）、中枢及外周神经系统损害（表现为抽搐、意识障碍、昏迷等）、泌尿系统损害（表现为血尿、肾功能异常、肾功能衰竭等）、胃肠系统损害（表现为呕吐、腹痛、腹泻、大便潜血等）等，占严重不良事件的4％。
对此，北京大学第一医院呼吸内科主任王广发教授强调，临床在应用头孢曲松钠时，不仅应关注其抗感染方面的优势，还应高度重视其不良事件的严重性。王树平也谈到，头孢曲松钠发生不良反应与患者个体差异、用药剂量、用药方法、疗程、联合用药等因素有关，除患者个体差异不可预测外，其他不良反应是可以避免的。
▲过敏反应最应警惕
“患者，女性，36岁，曾有因使用头孢曲松钠导致过敏性休克抢救的病史。此次因右眼角膜外伤继发感染给予头孢曲松钠2克加入5％葡萄糖氯化钠注射液中静脉滴注。刚刚滴入后患者即出现恶心、欲吐等不适症状，立即停止用药。给予肾上腺素1毫克肌注以及地塞米松、苯海拉明肌注等抢救治疗，1小时后因抢救无效，患者死亡。”这一严重不良事件就是因使用头孢曲松钠引起的过敏反应所致。
国家药品不良反应监测中心病例报告数据库资料分析提示，头孢曲松钠严重不良事件主要表现为过敏反应，特别是过敏性休克，可能对患者的生命健康造成严重威胁。在头孢曲松钠的1173例严重病例报告（死亡病例80例）中，过敏性休克415例（死亡30例），占严重病例报告总数的35％。
过敏反应是一种抗原抗体反应。王树平介绍说，过敏反应以皮疹、荨麻疹、红斑、药热、支气管痉挛和血液病等过敏反应多见，少见过敏性休克症状。值得注意的是，上述30例死亡病例中，有10例严重过敏反应是在皮试过程中发生的。由于引发过敏反应的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇不明确、皮试符合率较低、皮试液浓度和方法未统一等原因，对头孢类药物使用前是否需进行皮试世界上尚存在争议。“头孢曲松钠的情况也不例外。”王树平也表示，实际上有些头孢类药物的过敏反应与用药的关联性并未得到最终证实，这些过敏事件是否与我国药品质量（纯度）存在不足，还是与使用剂量和方法不当有关？并没有定论，但是，这依然提醒在用药时要高度重视。
中国药品生物制品检定所金少鸿教授30多年来一直致力于β-内酰胺类抗菌药物过敏机制研究，他曾谈到，头孢类药物制剂中存在的高分子聚合物杂质是引发各型不良反应，特别是速发型过敏反应的真正过敏原，由此证实过敏反应其实与产品的质量有关。他认为，“改进工艺，提高质量，制定标准，严格监督，加强宣传，合理使用是避免头孢类药物过敏反应的重要措施。”
▲合理使用是最大保障
两位专家表示，任何药物都有两重性——治疗作用与不良反应，临床用药要完全避免不良事件是不现实的。在用药时注意权衡利弊、合理使用非常关键。
按适应证用药王广发谈到，按适应证使用抗菌药物是基本原则之一，必须有明确的感染指征时才能使用，避免超适应证用药。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库显示，严重病例中超适应证用药约占严重病例报告总数的10％。他举例说，最常见的感冒发烧是没必要使用抗菌药的，但如果由细菌感染最后导致肺炎，那么就有可能需要使用了；牙周炎一般是厌氧菌感染，如用头孢曲松钠就属于超适应证用药，因为该药适用于敏感的革兰阴性杆菌和部分敏感的革兰氏阳性球菌所致严重感染。
王树平同样强调，每一种抗菌药物都有其不同的抗菌谱与适应证，临床诊断、细菌学诊断和体外药敏试验可作为选药的重要参考。
按规范剂量、用法用药王树平认为，使用头孢曲松时剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短，易使疾病复发或转为慢性。
国家药品不良反应监测中心病例报告数据库显示，部分儿童患者存在超剂量使用的情况。对此，王广发说，头孢曲松钠药品说明书中明确提示，儿童静脉给药每日剂量为体重20~80毫克/公斤。切勿超剂量使用。他还强调，在静脉给药过程中还要注意输液速度不应太快，剂量不要过大，否则可产生灼热感、血管疼痛，严重者可致血栓性静脉炎。
避免禁忌证用药国家药品不良反应监测中心病例报告数据库还分析显示，存在过敏体质或对头孢曲松钠、青霉素过敏者的用药情况，并导致患者死亡的严重后果。其实，在头孢曲松钠说明书的“禁忌”和“注意事项”中，已明确注明于对头孢菌素过敏的患者。使用本品前应详细询问患者过敏史，对于任何过敏体质患者均应慎用本品。对青霉素过敏者可能会对本品产生交叉过敏反应，应慎用。”
王广发非常重视询问就诊患者的过敏史，对于第一次注射头孢曲松钠的患者，也密切加强了监测。也许正是得益于此，他在临床诊治中还未碰到由头孢曲松钠引发的严重过敏反应病例。王树平主任则强调，一旦发现药物过敏反应，医生要及时诊断，及时有效实施医疗救治，最大限度减轻伤害。他认为，防范头孢类药物过敏反应要具备三个条件：一是急救设施，二是急救药品，三是急救技能。
避免配伍禁忌用药头孢曲松钠的说明书中明确提示，由于可能会产生药物间的不相容性，不能将本品与其他药物混合使用，需联合用药时应分开使用。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库也提醒，严重病例中存在头孢曲松钠与其他药品混合静脉使用的问题。其中，以头孢曲松钠与地塞米松混合静脉使用占大多数，其次是与利巴韦林等抗病毒药物和/或中药注射剂混合静脉使用。少数病例一次混合使用药品多达4种。
王广发说，对于头孢曲松钠来说，多药联用并不提倡。由于本药的配伍禁忌药物甚多，故应单独给药。王树平则举例说：“头孢曲松钠与含钙溶液同时使用导致新生儿死亡的病例，是属于典型的配伍禁忌，因为头孢曲松钠为阴离子，极易与阳离子钙形成不溶性沉淀，而含有‘沉淀或微粒’的药液是绝对不能静脉注射或静脉滴注的。去年2月，国家食品药品监管局发出紧急通知要求药品生产企业修订说明书，目的就是要提醒医护人员注意这种新发现的配伍禁忌。”
两位专家均呼吁，医药工作者应高度关注头孢曲松钠的临床合理用药问题，严格按照药品说明书使用，避免超适应证用药、禁忌证用药、配伍禁忌用药等，以保障公众用药安全。同时，相关部门应加强对抗菌药物合理用药的宣传与监督，加强对医疗机构工作人员（尤其是基层医疗机构工作人员）临床用药监护知识和急救知识的培训，树立合理应用抗感染药物的意识和观念。