乳腺癌分子靶向治疗及其研究进展

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乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞。近年来,乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展,是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解这一领域的研究动态、合理使用分子靶向药物,将有可能显着提高乳腺癌的治疗效果。
1.曲妥珠单抗用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗
曲妥株单抗作用机制
曲妥株单抗是一种人源化单克隆抗体,该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物,主要用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性的转移性乳腺癌,其作用机制是与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖;在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。曲妥株单抗单用有效率为11%~36%,该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用,与表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用,而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。
化疗联合曲妥珠单抗提高HER2阳性晚期乳腺癌治疗疗效
2001年,Slamon等于新英格兰医学杂志报道以H(曲妥珠单抗,先给予负荷量4 mg/kg,然后给予2 mg/kg,静滴,1次/周)+AC(阿柔比星 60 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2)或T(多西他赛175 mg/m2,静滴3小时)治疗469例晚期乳腺癌。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗,曾接受AC治疗者,予T或T加H治疗,每3周为1周期,共6周期。
结果表明,化疗+H(235例)与单用化疗(234例)组的有效率(50.0%对32%)、中位肿瘤进展时间(7.4个月对4.6个月)、中位缓解期(9.1个月对6.1个月)、中位治疗失败时间(6.6个月对4.5个月)、中位生存期(25个月对20个月)均存在显著差异,提示与单用化疗相比,化疗加曲妥珠单抗能明显提高疗效。
临床前研究表明,多西他赛(T)、卡铂(C)和曲妥珠单抗(H)之间有协同作用。在2006年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,Forbes代表BCIRG(Breast cancer international research group)报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验(BCIRG 007)的结果。
该试验在HER2阳性的转移性乳腺癌患者中,比较了多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH)与多西他赛+曲妥珠单抗(TH)的疗效。263例HER2 FISH检查阳性的晚期乳腺癌患者分为两组,分别给予TH (T 100 mg/m2)或TCH(T 75 mg/m2和C AUC=6)治疗,两组均给予H 2 mg/kg每周1次(负荷剂量为4 mg/kg),每3周为1周期。共治疗8周期,以后H 6 mg/kg每3周一次,直到肿瘤进展。
204例患者出现肿瘤进展时,进行了疗效分析。TH组和TCH组在中位肿瘤进展时间 (11.1个月对10.4个月)、总缓解率(两组均是73%),缓解时间(10.7个月比9.4个月)和临床受益(两组均是67%)均无统计学差异。
BCIRG 007研究表明,曲妥珠单抗联合多西他赛是治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效方案,加用卡铂治疗并不能使患者从中受益。
HERA试验是乳腺癌国际组(Breast International Group,BIG)的一项国际多中心Ⅲ期随机临床试验。该试验对HER2阳性的早期乳腺癌患者,在完成局部治疗和最低4个周期化疗后,随机分为3组:第一组接受曲妥珠单抗治疗2年(1694例),第二组接受曲妥珠单抗治疗1年(1694例),第3组为观察组(1693例)。研究者在2005年初报道了1年治疗组和观察组的结果。中位随访1年,共有347个事件数,其中,治疗组有127个,观察组有220个,风险比为0.54(P<0.001)。两组无瘤生存期的绝对差异为8.4个百分点,但总生存尚无显著差异。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。
近期结果显示,与对照组相比,曲妥珠单抗1年组校正后3年无病生存率危险比(HR)为0.63(80.6%对74.0%,P<0.0001),总生存率的HR为0.63(92.4%对89.2%,P=0.0051)。然而,对于使用2年曲妥珠单抗治疗组是否具有更好的疗效,还有待今后的随访观察。
2.Lapatinib用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗
Lapatinib作用机制
对于过度表达HER2的晚期转移性乳腺癌,标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而,表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达HER2的细胞,同时抑制EGFR和HER2,有相加作用。Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EGFR与HER2,在体外试验中对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在HER2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中,lapatinib也具有较高的有效率,且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同,能够透过血脑屏障,对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。
Lapatinib用于晚期乳腺癌的研究
Spector等报告了lapatinib单药(1500 mg/d)在难治性炎性乳腺癌(曾用过蒽环类药物或复发)中的Ⅱ期临床结果。将患者随机分入A组(HER2过表达)和B组(EGFR表达,HER2不表达)。A组使用lapatinib的部分缓解率达62%,B组仅为8.3%。毒性反应主要表现为Ⅰ/Ⅱ度皮肤和胃肠道反应。这表明lapatinib疗效与HER2过表达有密切关系。
Lapatinib在治疗伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌Ⅱ期临床试验中,39例患者既往均使用过曲妥珠单抗治疗,其中38例患者在全脑放射治疗后肿瘤进展,每天2次口服lapatinib 750 mg。2例患者达到部分缓解,5例患者稳定,其他20例患者中获得至少一个部位缓解者达30%。
一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER2过表达的晚期乳腺癌患者,随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组,两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周,联合组脑转移的发生明显减少,两组不良反应发生率相似。研究者认为,lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。
以上结果表明,lapatinib是对HER2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药,且能通过血脑屏障,是对曲妥珠单抗耐药及脑转移患者的又一新选择。
3.贝伐单抗用于晚期乳腺癌的治疗
血管内皮生长因子(VEGF)在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示,VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。
贝伐单抗是针对血管内皮生长因子A(VEGF-A)亚型的重组人源化单克隆抗体。Ⅱ期临床试验表明,贝伐单抗单药治疗乳腺癌的临床受益率为17%。最近发表的一组Ⅲ期临床试验观察了贝伐单抗对紫杉类耐药性晚期乳腺癌的疗效。462例曾接受大量治疗的晚期患者被随机分为两组,一组患者接受单药卡培他滨治疗(25 mg/m2·d,连用14天,停7天为1周期),另一组患者接受卡培他滨与贝伐单抗(15 mg/kg·w)联合治疗。结果显示,联合用药组总有效率(30.2%)显著高于单药组(19.1%),但两组患者无进展生存期无显著差异。
Miller等在2005年ASCO会议上报告了ECOG 2100结果,这项Ⅲ期多中心随机试验将715例局部晚期或复发转移乳腺癌一线治疗患者随机分为两组,一组单药紫杉醇90 mg/㎡·d,第1、8、15天应用;另一组在此基础上加贝伐单抗10 mg/kg·d,第1、15应用,28天为1周期。结果显示,联合贝伐单抗组和单药组无进展生存期分别为10.9个月与6.1个月(P<0.001),全组患者的有效率分别为28.2%与14.2%(P<0.0001)。其中,可测量病变患者的有效率分别为34.3%与16.4%(P<0.0001)。以上结果表明,对晚期乳腺癌。贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。
4.乳腺癌分子靶向治疗的其他途径
EGFR酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示,对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系EGFR表达水平上升。吉非替尼可抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系生长。
在一项Ⅱ期临床研究中,22例经过化疗的转移性乳腺癌[16例雌激素受体(ER)阴性,6例ER阳性但对他莫昔芬耐药]服用吉非替尼500 mg/d,用药4周后,2例(9%)部分缓解,10例(45%)疾病稳定,5例(23%)疾病进展。
另一项吉非替尼联合多西他赛一线治疗41例晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验中,有效率达54%。22例有效患者在6周期治疗后继续给予吉非替尼治疗,又有2例由部分缓解转为完全缓解。另外,Robertson等报道,吉非替尼对ER阴性及他莫昔芬获得性耐药的ER阳性乳腺癌有效。另一项研究采用吉非替尼治疗63例经多程化疗和内分泌治疗的转移性乳腺癌,9例(14.3%)获得疗效;在12例骨转移引起骨痛者中,5例骨痛明显减轻。
EGFR单克隆抗体
西妥昔单抗是一种抗 EGFR 单克隆抗体,与伊利替康联用,主要用于治疗 EGFR 阳性而含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌,单药用于不能耐受伊利替康的 EGFR 阳性晚期结直肠癌的治疗。
近来有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体,再将脂质体与西妥昔单抗联合,利用西妥昔单抗可以与 EGFR 特异性结合,将抗肿瘤药物直接、特异性地输送到 EGFR 高表达或突变的 EGFRvⅢ肿瘤细胞中,经体内实验证实,抗肿瘤药物的半衰期延长,瘤体中的药物浓度上升。这些结果显示了西妥昔单抗将来可用于EGFR高表达的乳腺癌的治疗中。
另一种HER2受体拮抗剂
Pertuzumab是一种重组的单克隆抗体,与 HER2 受体胞外结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体的形成,抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释 Pertuzumab 抑制 HER2 低表达肿瘤生长的原因,而曲妥株单抗与 HER2 受体的细胞外Ⅳ区结合,二聚体的形成不涉及Ⅳ区,因此曲妥株单抗只对 HER2 过表达的乳腺癌患者有效。目前正在进行 Pertuzumab 治疗 HER2 低表达晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验。
其 他
蛋白激酶C(PKC)是一类Ca2+、磷脂依赖性的蛋白激酶,在跨膜信号传递过程中起重要作用。PKC-α是PKC家族的一员,与肿瘤的侵袭性有关,并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。
PKC-α抑制剂Affinitak(LY900003)用于化疗失败的转移性乳腺癌,在12例可评价患者中,1例于4个月时肿瘤无进展、5.5个月时进展。尽管该药单用治疗乳腺癌疗效较低,但与标准化疗相结合或作为化疗增敏剂,可能获得最佳疗效。
选择性环氧化酶2(COX-2)是前列腺素(PG)合成过程中的重要酶。COX-2异常表达导致PG合成增加,进而刺激细胞增殖及介导免疫抑制。
塞来昔布(西乐葆)是一种选择性COX-2抑制剂,动物实验结果表明,塞来昔布可预防致癌物诱发的乳腺癌。对致癌物诱发的乳腺癌小鼠分别给予安慰剂和塞来昔布,6周后安慰剂组肿瘤的体积增长518%,而塞来昔布组肿瘤的体积下降32%,提示塞来昔布对乳腺癌可能不仅有预防作用,也有治疗作用。
bcl-2是一种重要的凋亡抑制物,它在肿瘤中过度表达,并可能使得肿瘤细胞对细胞毒药物产生耐药性,因此,bcl-2 成为了大家关注的一个可能的抗肿瘤靶点。G3139是一种反义寡核苷酸,可以与bcl-2 mRNA 结合,下调bcl-2蛋白水平。G3139 Ⅰ期试验已经完成,进一步研究正在进行中。